一种具有心血管益处的GLP-1小分子的制作方法

背景技术：

1、心血管疾病是2型糖尿病患者的主要发病和死亡原因。随着越来越多的糖尿病药物投放市场，人们开始担心这些药物对心血管风险的影响，尤其是与罗格列酮药物有关，这与心肌梗塞风险的显着增加有关。考虑到这些担忧，2008年fda提出了一项建议，即新的糖尿病降糖药物应不会增加心血管疾病的风险。jardiance(恩格列净，sglt-2抑制剂)是第一个在临床中显示出心血管获益的降糖药，于2016/12/2被fda扩大批准新适应症，用于降低2型糖尿病患者的心血管死亡风险。

2、在glp-1治疗药物中，最初认为glp-1主要影响胰岛素释放。然而，已经发现它在葡萄糖代谢中发挥了许多其他作用。进餐后数分钟内，glp-1从回肠末端和结肠释放出来，尽管它确实增强了葡萄糖依赖性胰岛素的产生和分泌，但还显示它可以减少胰高血糖素的分泌，增加周围组织的葡萄糖摄取和糖原合成，延迟胃排空并增加饱腹感，使其成为糖尿病治疗的理想目标。尽管已经表明改善的血糖控制可以减少糖尿病的微血管并发症，但其对大血管并发症的作用尚不清楚，心血管疾病仍然是2型糖尿病(t2d)患者死亡的第一原因。尽管glp-1可以改善传统的心血管事件高危因素，如体重、糖化血红蛋、血脂水平、血压等，然而可能除了这些传统高危因素外，还存在影响心血管事件的其他因素。

3、2017年8月25日，fda批准victoza(利拉鲁肽)的新适应症，用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病患者的主要不良心血管事件、心脏病、卒中和心血管死亡风险。fda此项批准是基于具有里程碑意义的大型leader研究的结果。leader研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，在来自32个国家的9340例伴有较高心血管风险的2型糖尿病患者中考察了利拉鲁肽相比安慰剂联合标准疗法的长期(3.5～5年)临床结局差异。结果显示，利拉鲁肽相比安慰剂可使患者发生心血管死亡、非致命性心肌梗死和非致命性卒中等主要心血管事件的风险降低13％，绝对风险降低1.9％。可使心血管死亡风险降低22％，使全因死亡风险降低15％。victoza(glp-1激动剂)此次获批的心血管获益范围更大，成为唯一一个能降低心血管死亡、心肌梗死、卒中等心血管事件风险的降糖药。

4、但是，并非所有的glp-1均可显示出心血管的获益，sheahan kh，et al.postgradmed j 2020；96：156-161报道lixisenatide在6068名患者的临床试验中，只显示非劣效于安慰剂组，并未取得心血管的益处，liraglutide在9340名患者的临床试验中，是第一个显示出心血管益处优于安慰剂的glp-1激动剂，semaglutide在3297名的临床试验中，在心源性猝死或者非致死性心肌梗死上与安慰剂没有显著性的差异，albiglutide在9463名患者的临床试验中，albiglutide组的主要复合心血管终点发生在7％的患者中，而安慰剂组的这一比例为9％，二者具有显著性差异，dulaglutide在9901名患者的临床试验中，在非致死性的中风上具人显著的差异(2.7％vs 3.5％，p＝0.017)，口服semaglutide在3183名患者的临床试验中，在心血管获益方面未显示出显著性的差异。

5、而且，上述的glp-1均为大分子多肽药物，目前尚未有glp-1小分子药物上市，处于临床研究阶段的小分子例如ttp-oad2、ttp273、pf-06882961、owl833(ly-3502970)，ttp273正处于临床ii期、owl833正处于临床i期，目前尚未见到心血管获益的报道，而pf-06882961的临床i期数据显示，其每天3-240毫克对心脏有轻度至中度损害，对胸腺有中度至重度影响(有助于控制感染)，在大鼠中给予最高剂量的中度至中度胃溃疡，另molecular cell80，1-16，november 5，2020报道，pf-06882961，而非chu-128，能够模仿glp-1蛋白的激动作用，与此形成鲜明对比的是，pf-06882961在各个分析方面都具有活性(效力比glp-1低30至100倍浓度)，显示出与glp-1类似的最大内在化作用，但在perk1/2、钙动员和β-arrestin募集方面仅显示部分激动，即pf-06882961显示出具有与glp-1胰高血糖素样肽相似的信号传导作用和调节特性，而ttp-oad2与owl833则显示出相似的信号传导作用和调节特性，包括促进了β-arrestin的募集或内在化，但是对于perk1/2和钙动员都非常差的激动作用，即便如所述报道，pf-06882961仍然存在如临床i期数据所述的心脏轻度至中度的损害作用。因此，在glp-1小分子的药物开发上，获得如利拉鲁肽、恩格列净一样，具有潜在的心血管能够获益、或者更大心血管安全性的降糖药仍然是十分必要的。

技术实现思路

1、本发明提供一种小分子glp-1受体调节剂，其不仅具有糖尿病的治疗用途，而且同时具有心血管保护作用，所述心血管保护不依赖是否具有糖尿病的基础病症，可单独或联合用于降低心血管不良事件，或者降低2型糖尿病中的心血管不良事件的制药用途。

2、具体来说，本发明提供了如下结构的小分子glp-1受体调节剂，其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、醚、前药或溶剂化物：

3、

4、其中，

5、a为取代或未取代的芳环、芳杂环、c2-c8的烯基，所述的取代为一个或两个以上，取代基可以相同或不同；

6、l为连接链，选自-(ch2)m-，-conr7-，-so2nr7-，-nr7co-，-nr7so2-，-(ch2)mo-，-o(ch2)m-，-(ch2)ms-，-s(ch2)m-，v(ch2)mnr7-，-nr7(ch2)m-；所述r7选自氢，c1-8直链或支链烷基或c3-8环烷基，且所述烷基任选的进一步被一个或两个以上卤素，氰基，氨基或羟基取代；优选的，r7选自氢，c1-3直链烷基；更优选的，所述的l选自-ch2o-，-conh-，-ch2nh-或者-ch2n(ch3)-。

7、b为两个或两个以上的饱和或不饱和的碳环的组合结构，所述碳环上任选的包含一个或两个以上杂原子；

8、m，n独立地选自1，2或3；

9、z可以相同或不同，选自c-h，c-r9或n；所述的r9为卤素，选自f，cl，br，i；

10、r4选自c1-4烷基或c1-4烷氧基，所述的c1-4烷基或c1-4烷氧基任选的进一步被一个或多个卤素、氰基，羟基取代，或进一步被饱和或不饱和的碳环或含杂原子的碳环取代；所述的饱和或不饱和的碳环或含杂原子的碳环任选的进一步被一个或两个以上卤素，氰基，氨基或羟基取代；优选的，所述饱和或不饱和的碳环或含杂原子的碳环为四元环、五元环，或六元环；更优选的，所述饱和或不饱和的碳环或含杂原子的碳环为环氧丁烷取代基、环氧戊烷取代基或噁唑取代基；优选的，r4选自被环氧丁烷取代基、环氧戊烷取代基或噁唑取代基取代的甲基、乙基、丙基；更优选的，r4选自被环氧丁烷取代基、环氧戊烷取代基或噁唑取代基取代的甲基；

11、r5为一个或两个以上，选自氢，羟基，氨基，卤素，氰基，羧基，四氮唑基，酰胺基；且所述羟基，氨基，羧基，四氮唑基或酰胺基任选的进一步被一个或两个以上羟基，羟基烷基，羧基烷基，氨基烷基取代，所述烷基选自c1-4烷基；优选的，r5选自羧基、酰胺基、或者被一个羟基，羟基烷基，羧基烷基，氨基烷基取代的酰胺基；所述的被一个羟基，羟基烷基，羧基烷基，氨基烷基取代的酰胺基例如是被羟基、羟甲基、羟乙基、羧甲基、羧乙基取代的酰胺基；

12、或r5可形成环系结构，所述环系结构上可进一步含有一个或多个氮原子和/或一个或多个环内羰基，所述环系结构任选的被一个或两个以上r6取代，所述r6选自氢，羟基，氨基，卤素，氰基，羧基，四氮唑基，酰胺基；且所述羟基，氨基，羧基，四氮唑基或酰胺基任选的进一步被一个或两个以上羟基，羟基烷基，羧基烷基，氨基烷基取代，所述烷基选自c1-4烷基；优选的，r5与连接的形成环系结构或者所述环系结构任选的被一个或两个以上r6取代。

13、在某些实施方案中，l选自-(ch2)mo-，-so2nr7-，-(ch2)mnr7-，m为1；更优选的，r7选自h或甲基；

14、在某些实施方案中，a为一个或两个以上r1取代的芳环或芳杂环或c2-c8的烯基，r1选自氢，羟基，氨基，卤素，氰基，c1-4烷基，c1-4烷氧基，由一个或多个卤素取代的c1-4烷基或c1-4烷氧基；优选的，a为一个或两个以上r1取代的苯基i选自1-5的整数，例如是1，2，3，4，5；优选的，i为1或2，优选的，r1选自氰基，f，cl，br，i，更优选的，a为所述的x为卤素，选自f，cl，br，i；优选的，a为优选的，r1选自f，cl，br，i；在某些实施方案中，b选自如下的示例性结构：

15、或

16、其中，y可以相同也可以不同，选自c-h或n；z的定义同前，r2，r3，r8可以为一个或两个以上，独立地选自氢，羟基，氨基，卤素，氰基，c1-4烷基，c1-4烷氧基，由一个或多个卤素取代的c1-4烷基或c1-4烷氧基。

17、进一步的，b选自如下的示例性结构：

18、r2，r3的定义同前；

19、进一步的，b选自如下的示例性结构：

20、

21、r2，r3的定义同前；

22、作为一种具体的实施方式，本发明的化合物具有如下的结构：

23、

24、其中，y可以相同也可以不同，选自c-h或n；z，r2，r3，r4，r5的定义同前，(r1)i代表苯基上可以为i个相同或不同的r1所取代，r1的定义同前，i选自1-5的整数，例如是1，2，3，4，5，优选的，i为1或2。

25、进一步的，本发明的化合物具有如下的结构：

26、

27、进一步的，本发明的化合物具有如下的结构：

28、

29、作为一种具体的实施方式，本发明的化合物具有如下的结构：

30、

31、其中，r1，r2，r3，r4，r5，r7，i的定义同前，x选自-ch2-，-co-或-so2-，y可以相同或不同，选自c-h或n，z可以相同或不同，选自c-h，c-r9或n，所述的r9为卤素，选自f，cl，br，i。

32、作为一种具体的实施方式，本发明的化合物具有如下的结构：

33、

34、其中，r1，r2，r3，r4，r5，r7，i的定义同前，x选自-ch2-，-co-或-so2-，y可以相同或不同，选自c-h或n。

35、作为一种具体的实施方式，本发明的化合物具有如下的结构：

36、

37、其中，r1，r2，r3，r4，r5，r7，i的定义同前，x选自-ch2-，-co-或-so2-，y可以相同或不同，选自c-h或n。

38、作为一种具体的实施方式，本发明的化合物具有如下的结构：

39、

40、其中，r1，r3，r4，r5，i定义同前，z可以相同或不同，选自c-h，c-r9或n，所述的r9为卤素，选自f，cl，br，i。

41、作为一种具体的实施方式，本发明的化合物具有如下的结构：

42、

43、其中，r1，r2，r3，r4，i定义同前，y可以相同或不同，选自c-h或n，r6为一个或两个以上，选自氢，羟基，氨基，卤素，氰基，羧基，四氮唑基，酰胺基，且所述羟基，氨基，羧基，四氮唑基或酰胺基任选的进一步被一个或两个以上羟基烷基、羧基烷基取代，所述烷基选自c1-4烷基；

44、作为一种具体的实施方式，本发明的化合物具有如下的结构：

45、

46、其中，r1，r2，r3，r4，r5，i定义同前，x选自-ch2-，-co-或-so2-，y可以相同或不同，选自c-h或n，z可以相同或不同，选自c-h，c-r9或n，所述的r9为卤素，选自f，cl，br，i。

47、作为一种具体的实施方式，本发明的化合物具有如下的结构：

48、

49、其中，r1，r2，r3，r4，r5，r7，i定义同前，x选自-ch2-，-co-或-so2-，y可以相同或不同，选自c-h或n，z可以相同或不同，选自c-h，c-r9或n，所述的r9为卤素，选自f，cl，br，i。

50、作为一种具体的实施方式，本发明的化合物具有如下的结构：

51、

52、其中，r1，r2，r3，r4，r5，i定义同前，y可以相同或不同，选自c-h或n，z可以相同或不同，选自c-h，c-r9或n，所述的r9为卤素，选自f，cl，br，i。

53、作为一种具体的实施方式，本发明的化合物具有如下的结构：

54、

55、其中，r1，r2，r3，r4，r5，r7，r8，i定义同前，x选自-ch2-，-co-或-so2-，y可以相同或不同，选自c-h或n，z可以相同或不同，选自c-h，c-r9或n，所述的r9为卤素，选自f，cl，br，i。

56、作为一种具体的实施方式，本发明的化合物具有如下的结构：

57、

58、

59、其中，r1，r4，r5，r7，i定义同前，x选自-ch2-，-co-或-so2-，y可以相同或不同，选自c-h或n，z可以相同或不同，选自c-h，c-r9或n，所述的r9为卤素，选自f，cl，br，i；优选的，r1选自氢，卤素，氰基，c1-4烷基，c1-4烷氧基，由一个或多个卤素取代的c1-4烷基或c1-4烷氧基。

60、示例性的，本发明的化合物具有如下结构：

61、

62、

63、

64、

65、作为本发明的一种具体实施方式，本发明所述的小分子glp-1受体调节剂，其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、醚、前药或溶剂化物，其具有如下结构：

66、

67、其中，

68、x为一个或两个以上的卤素取代，选自f，cl，br，i；

69、q为氰基、或咪唑基、或吡啶基；

70、y可以相同也可以不同，选自c-h或n；

71、代表可以为双键，也可以为单键。

72、作为上述的结构的小分子glp-1受体调节剂，示例性地选自如下化合物：

73、

74、

75、上述化合物具有心血管保护作用，所述心血管保护不依赖是否具有糖尿病的基础病症，可单独或联合作为心血管保护剂，或者用于降低心血管不良事件，或者降低2型糖尿病中的心血管不良事件的制药用途。所述的降低心血管不良事件包括能够降低患者心肌梗死的发生率，或者因心力衰竭而住院的频率，或者能够降低患者发生心肌梗死和卒中的风险，或者能够降低射血分数降低的成人心力衰竭的心血管死亡风险和因心力衰竭住院的风险(nyha ii-iv级)。所述的降低心血管不良事件包括降低心血管死亡、降低非致死性心肌梗死、降低卒中发生率，降低心血管死亡风险，以及降低心衰风险的住院率。

76、为进一步地获得所述化合物的心血管益处，和/或在糖尿病患者中的治疗中增加心血管的益处，所述的化合物可以与sgtl1和/或sglt2化物组合使用。所述的sgtl1和/或sglt2化合物为恩格列净和达格列净。

77、本发明所述化合物的一般合成方法如下：

78、路线1：

79、

80、路线2：

81、

82、路线3：

83、

84、路线4：

85、

86、本发明还提供了如下结构的化合物，其在制备本发明化合物时作为中间体：

87、

88、其中，r1，r2，r3，r7，z，y，i定义同前，y’选自c-r10或n-r10，所述的r10选自h，c1-c8的烷基，c1-c4的烷基羧基，c1-c4的烷基羟基；优选的，所述的r10选自h，甲基、羧基、羧甲基、羧乙基。

89、在本发明的具体实施方式中，所述的中间体具有如下结构：

90、

91、其中，r1，r2，r3，r7，z，y，i，y’定义同前。

92、示例性的，本发明所述的中间体具有如下结构：

93、

94、本发明提供的glp-1受体调节剂具有激活、增强或激动glp-1受体的功能。

95、本发明提供的化合物不仅具有糖尿病的治疗用途，而且同时具有心血管保护作用，或者降低心血管不良事件，或者降低2型糖尿病中的心血管不良事件的制药用途。

96、所述的降低心血管不良事件包括能够降低患者心肌梗死的发生率，以及因心力衰竭而住院的频率，能够降低患者发生心肌梗死和卒中的风险，能够降低射血分数降低的成人心力衰竭的心血管死亡风险和因心力衰竭住院的风险(nyha ii-iv级)。

97、所述的降低心血管不良事件还包括降低心血管死亡、降低非致死性心肌梗死、降低卒中发生率，降低心血管死亡风险，以及降低心衰风险的住院率。所述心血管获益在不同龄、性别、种族、地理区域间无差别。

98、本发明提供包含本发明化合物、其药物可接受的盐、可水解的酯、立体异构体、醚、前药或溶剂化物和至少一种药物可接受的载体的药物组合物。

99、本发明的glp-1受体调节剂化合物、其药物可接受的盐、可水解的酯、立体异构体、醚、前药或溶剂化物可以与药物可接受的载体结合，以提供适用于哺乳动物(优选人类)的病症的药物组合物。在这些药物组合物中使用的具体载体可以根据需要的施用类型(例如，静脉内的、口服的、局部的、栓剂的或胃肠外的施用类型)而变化。

100、在口服液剂型的组合物的制备中，可以使用常规的药物介质例如水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等进行调配。类似地，当制备口服固体剂型时，可以使用例如稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等的载体。

101、本发明的实施方案还包括本发明化合物的前药，其在体内通过酶学和化学反应转化为具有药理活性的本发明的化合物。实际上，这类前药为本发明的化合物的功能性衍生物，选择和制备合适的前药衍生物的常规方法为本领域已知。

102、本发明化合物提供了治疗在医学上需要glp-1受体的激活、增强或激动的对象的恶性病况的方法，其通过按照足以为患者提供有益作用的频率或持续时间向对象施用有效量的发明化合物来进行治疗。

103、在施用本发明的化合物时，可单独或联合施用作为心血管保护剂，所述心血管保护不依赖是否具有糖尿病的基础病症，具有降低心血管不良事件，或者降低2型糖尿病中的心血管不良事件。所述的降低心血管不良事件包括能够降低患者心肌梗死的发生率，以及因心力衰竭而住院的频率，能够降低患者发生心肌梗死和卒中的风险，能够降低射血分数降低的成人心力衰竭的心血管死亡风险和因心力衰竭住院的风险(nyha ii-iv级)。所述的降低心血管不良事件还包括降低心血管死亡、降低非致死性心肌梗死、降低卒中发生率，降低心血管死亡风险，以及降低心衰风险的住院率。所述心血管获益在不同龄、性别、种族、地理区域间无差别。

104、由本发明提供的治疗方法包括对患有医学上需要胰高血糖素样肽1受体的激活、增强或激动的恶性病况的对象或患者单独施用本发明的化合物，或结合另一药理学活性试剂或第二药物施用本发明的化合物，所述恶性病况例如i型糖尿病、ii型糖尿病、妊娠期糖尿病、肥胖症、食欲过盛、饱腹感不足或代谢紊乱；或者保护心血管，或者降低心血管不良事件，或者降低2型糖尿病中的心血管不良事件。

105、本发明提供包含本发明化合物和第二药物的药物组合物。在某些这类实施方案中，第二药物为多肽类glp-1激动剂或其他ii型糖尿病治疗药物，例如dpp-iv抑制剂。

106、在某些实施方案中，第二药物为艾塞那肽、索马鲁肽、利拉鲁肽、他司鲁肽、阿必鲁肽、利西拉肽和/或其他胰岛素调节肽。

107、在某些实施方案中，第二药物为dppiv抑制剂，例如西格列汀。

108、在多种组合中，第二药物为钠-葡萄糖共转运载体sglt1和/或sglt2抑制剂；或第二药物为双胍类降糖药物，例如二甲双胍；或第二药物为磺酰脲类降糖药物，例如格列本脲、格列吡嗪、格列齐特和/或格列美脲；或第二药物为噻唑烷二酮类降糖药，吡格列酮和/或罗格列酮；或第二药物为阿卡波糖、米格列醇、考来维仑和/或溴隐亭等糖尿病治疗或辅助治疗药物。

109、在某些实施方案中，本发明化合物及pf-06882961显示出与sglt2抑制剂，如达格列净、恩格列净的组合在保护心血管，或者作为心血管保护剂，或者降低心血管不良事件，或者降低2型糖尿病中的心血管不良事件联合施用上良好的协同效果，有助于联合施用发挥心血管的保护作用，或者降低心血管不良事件，或者降低2型糖尿病中的心血管不良事件。所述的降低心血管不良事件包括能够降低患者心肌梗死的发生率，以及因心力衰竭而住院的频率，能够降低患者发生心肌梗死和卒中的风险，能够降低射血分数降低的成人心力衰竭的心血管死亡风险和因心力衰竭住院的风险(nyha iiiv级)。所述的降低心血管不良事件还包括降低心血管死亡、降低非致死性心肌梗死、降低卒中发生率，降低心血管死亡风险，以及降低心衰风险的住院率。所述心血管获益在不同龄、性别、种族、地理区域间无差别。