一种降低头孢他啶杂质H的工艺方法与流程

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种降低头孢他啶杂质h的工艺方法。

背景技术：

1、头孢他啶是第三代头孢菌素中抗绿脓杆菌作用最强的抗生素，其化学名称为：(6r,7r)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-3-甲基吡啶五水合物。目前我国合成头孢他啶工艺主要以7氨基头孢烷酸(7-aca)为起始母核经4步反应，一步以六甲基二硅胺烷(hmds)作为(7-aca)氨基和羧基保护基，在三甲基碘硅烷(tmsi)的作用下与吡啶反应，得到7-apca二盐酸盐，二步为该二盐与头孢他啶侧链酸活性酯在二氯甲烷与甲醇体积比约15:1的体系中反应，得到头孢他啶叔丁酯，三步为头孢他啶叔丁酯经盐酸\甲酸混酸中水解得到头孢他啶盐酸盐，四步为他啶盐酸盐在注射用水中用稀碱调ph溶解，然后酸化析晶得到头孢他啶五水合物。在杂质h的药物药理毒理实验中发现，其有致畸作用。ep药典中规定其在有关物质中小于0.1％。因此应严格控制头孢他啶中杂质h的含量。

2、其中存在头孢他啶杂质h产生风险的步骤为二步和三步：

3、在二步中，叔丁基酯与甲醇发生的酯交换副反应，仅能生成微量的杂质h，约为0.01％-0.04％，(参见附图1、附图6、附图9)。头孢他啶叔丁酯的合成中，由于起始物料在多数溶剂体系中溶解效果均不好，需要加入极性较大的甲醇作为助溶剂，才能确保反应完全。由于产物在二氯甲烷和甲醇的体系中溶解较小，整个体系为固液混合状态，从反应初期，生成的产物便逐步析出，贯穿整个反应过程，所以产物包裹甲醇的情况不可避免。(参见附图4)

4、在三步中，由于二步中引入的甲醇在反应过程与羧酸发生酯化反应，该反应速率较快，由于杂质h和产品极性接近，所以在此步骤中无法去除。故头孢他啶产品大部分存在杂质h较高的情况，普遍大于0.1％。

5、专利cn109912625报道使用减少甲醇或替换甲醇的使用，来避免杂质h的生成，但是通过此专利公开数据分析可知，在避免使用甲醇，用叔丁醇替代的实验中，并没有避免杂质h的生成，效果不佳。在减少使用甲醇的实验中，由于其分离水相的萃取过程无法确保甲醇完全去除，在后续制备步骤仍存在甲醇引入的风险。而且通过此专利公开数据可知，由于杂质h与产品极性接近，在最后的五水头孢他啶的合成过程中还存在不降反生的风险，如专利cn109912625实施例2-2和2-3的制备数据可知，杂质h反增的百分率为300％，如果一旦在头孢他啶盐酸盐产品中，该杂质过大，虽然低于0.1％，但在五水头孢他啶的产品中就存在超过0.1％的风险。另外，该专利还使用了氯仿及四氯化碳等一类有毒溶剂，不适合用于医药生产。在cn1135832023专利报道中，使用溶剂t6取代甲醇进行7-apca与头孢他啶活性酯缩合，未报道是何种溶剂不确定其成本与安全性。

技术实现思路

1、本发明中以原传统合成二步头孢他啶叔丁基酯工艺为基础，在反应完毕后，不需要萃取提纯步骤，仅通过过滤产物，获得头孢他啶叔丁基酯后，再向其中加入两种溶剂进行1h内的常温打浆洗涤，完毕后过滤产品，真空干燥，即可有效去除产品中的甲醇残留。在进行后续三四步反应，最终得到杂质h低于0.05％以下的五水头孢他啶产品，液相纯度99.5％以上。本发明能够显著提高头孢他啶原料质量，达到国际先进质量标准水平。

2、本发明的一种降低头孢他啶杂质h的工艺方法，是按照以下步骤进行：

3、步骤一：向反应瓶中加入溶剂、头孢他啶叔丁酯，混合搅拌。

4、步骤二：在常温条件下，滴加纯化水搅拌洗涤。

5、步骤三：过滤，滤饼用混合溶剂淋洗，减压干燥得到去除甲醇的头孢他啶叔丁酯，用于后续生产头孢他啶盐酸盐及五水头孢他啶使用，得到杂质h含量低于0.1％的符合ep质量标准的产品。

6、进一步地，步骤二中头孢他啶叔丁酯与加入四氢呋喃、乙醇、丙酮的质量比为1：3-8，优选比例为1：4.5-6。

7、进一步地，步骤三中所述头孢他啶叔丁酯与水的质量比为1:1-5，优选1:1-2。

8、进一步地，步骤三中所述拌洗涤温度为10-30℃，优选20-25℃。

9、进一步地，步骤三中所述搅拌时间为1-5h，优选1-2h。

10、本发明包含以下有益效果：与以往公开的专利相比，避免使用了萃取分离、溶剂结晶等工艺步骤，本发明操作简单，容易实施，工业化适应性良好。采用常温控制即可达到洗涤效果，节约能耗。整体周期较短，与其他专利相比，本发明仅需要2h即可完成。头孢他啶叔丁基酯产物甲醇含量极低，有效避免了三步中杂质h的产生，最终五水头孢他啶产品的杂质h含量低于0.05％。不产生大量混合溶剂，易于回收，并且与其他专利相比，避免使用了氯仿及四氯化碳等一类有毒溶剂，环境良好，适合医药生产。

技术特征：

1.一种有效降低头孢他啶杂质h的工艺方法，其特征在于包括下述步骤：

2.根据权利要求1所述的一种降低头孢他啶杂质h的工艺方法，其特征在于步骤一中所述溶剂为四氢呋喃、乙醇或丙酮。

3.根据权利要求1所述的一种降低头孢他啶杂质h的工艺方法，其特征在于步骤一中头孢他啶叔丁酯与溶剂的质量比为1:3-8。

4.根据权利要求1或3所述的一种降低头孢他啶杂质h的工艺方法，其特征在于步骤一中头孢他啶叔丁酯与溶剂的质量比为1:4.5-6。

5.根据权利要求1所述的一种降低头孢他啶杂质h的工艺方法，其特征在于步骤一中所述头孢他啶叔丁酯与水的质量比为1:1-5。

6.根据权利要求1或5所述的一种降低头孢他啶杂质h的工艺方法，其特征在于步骤一中所述头孢他啶叔丁酯与水的质量比1:1-2。

7.根据权利要求1所述的一种降低头孢他啶杂质h的工艺方法，其特征在于步骤三中混合溶剂为四氢呋喃、乙醇、丙酮任一溶剂与水的混合溶剂，其质量比为1:1-5。

8.根据权利要求1或7所述的一种降低头孢他啶杂质h的工艺方法，其特征在于骤三中混合溶剂为四氢呋喃、乙醇、丙酮任一溶剂与水的混合溶剂，其质量比为1:1-3。

9.根据权利要求1所述的一种降低头孢他啶杂质h的工艺方法，其特征在于步骤二中搅拌洗涤温度为10-30℃。

10.根据权利要求1或9所述的一种降低头孢他啶杂质h的工艺方法，其特征在于步骤二中搅拌洗涤温度为20-25℃。

技术总结
一种降低头孢他啶杂质H的工艺方法，它涉及药物化学领域，本发明的目的是提供一种降低头孢他啶杂质H的制备方法。本发明采用将化合物头孢他啶叔丁酯采用混合溶剂搅拌洗涤的方法去除其中残留的甲醇，在不改变现有反应条件下有效降低API中杂质H含量小于0.05％，操作简便，生产成本低利于商业化生产。本发明应用于药物合成领域。

技术研发人员：王兆伟,姜海涛,王威,隋嘉滨,徐岩,邱芳菊,王巍,贾方聪,修艳楠,赵秋生,尹学良
受保护的技术使用者：哈药集团技术中心
技术研发日：
技术公布日：2024/3/17