一种25-羟基胆固醇的制备方法与流程

本发明涉及25-羟基胆固醇，具体涉及一种25-羟基胆固醇的制备方法。

背景技术：

1、25-羟基胆固醇具有广泛的药理活性，如抗病毒、抗炎、抗ir损伤及哺乳动物细胞中的免疫调节,并且对脂质代谢,特别是脂类生物合成和代谢具有重要作用。同时，25-羟基胆固醇也是合成骨化三醇的重要中间体，因此具有重要的研究价值，现有的技术难点在于侧链改造引入25位羟基。目前主要构建方法有两类：一类是ab环、侧链分别构建好，再通过反应进行对接；另一类是对胆固醇的侧链进行改造引入25位羟基。

2、专利cn112608361a公布了一种使用双降醇(ba)为起始原料，合成25-羟基胆固醇的方法，其路线如下：

3、

4、该路线溴代用到了大量的溴化锂、碳酸锂，溴代成本高，此外溴代物与丙烯酸酯的偶联，用到了氯化镍、锌粉会产生大量的固废，同时吡啶作溶剂，又用到了大量的丙烯酸甲酯，二者的气味大，对环境不友好，同时由于丙烯酸甲酯本身易聚合的化学性质，反应很难避免。

5、专利cn114315947a公布了一种使用双降醇(ba)为起始原料，合成25-羟基胆固醇的方法，其路线如下：

6、

7、该路线在偶联时采用的3-三甲基硅氧基-3-甲基丁基溴化镁试剂需要在铜锂试剂的催化下，需要超过10当量的镁试剂用量，该反应才能进行完全，其原子经济性低，并且3-三甲基硅氧基-3-甲基丁基溴化镁及铜锂试剂价格昂贵，而导致25-羟基胆固醇成本高昂。

8、专利cn103626821a公布了一种使用24-脱氢胆固醇为原料，制备25-羟基胆固醇的方法，其路线如下：

9、

10、该路线通过酰化、环氧、开环等反应合成了2-羟基胆固醇，但其收率较低，起始原料24-脱氢胆固醇不易获得，并且纯度要求较高，从而导致成本高，不能大规模生产。在工艺过程中还用到了一些重金属盐，造成极大污染。

11、现有的技术难点在于侧链改造引入25位羟基。目前主要构建方法有两类：一类是ab环、侧链分别构建好，再通过反应进行对接；另一类是对胆固醇的侧链进行改造引入25位羟基。

12、目前报道的制备方法普遍存在路线较长、收率低、试剂毒性大、起始原料价格昂贵等缺点。因此，有必要寻找一条快速、高效、低毒与低成本的合成路线。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服上述技术不足，提供一种25-羟基胆固醇的制备方法，解决现有技术中制备25-羟基胆固醇方法的路线较长、收率低的技术问题。

2、为达到上述技术目的，本发明的技术方案提供一种25-羟基胆固醇的制备方法，包括以下步骤：

3、将四氢呋喃和kgp-06混合并在氮气保护下降温至0℃以下，之后滴加甲基氯化镁溶液，控制反应温度在15℃以下；反应完全后，继续加入盐酸溶液得到第一反应液；

4、将所述第一反应液倒入至酸水中，控制温度在40℃以下，之后浓缩，之后加水降温至30℃以下，抽滤，水洗，烘干得到固体物，之后加入dcm和甲醇溶解所述固体物，之后浓缩，添加甲醇置换至稠状，之后降温析晶得到所述25-羟基胆固醇；

5、所述kgp-06的结构式为：

6、

7、进一步地，所述kgp-06与所述甲基氯化镁溶液的用量比为50g:(120-130)ml，所述甲基氯化镁溶液的浓度为2.5-3mol/l。

8、进一步地，所述kgp-06由以下步骤制得：

9、将二氯甲烷和甲醇混合，之后加入kgp-05和雷尼镍，之后通入氮气置换，之后降温至0-5℃继续通入氢气反应得到kgp-06；

10、所述kgp-05的结构式为：

11、

12、进一步地，所述kgp-05和所述雷尼镍的质量比为100:(1-2)。

13、进一步地，所述kgp-05由以下步骤制得：

14、将四氢呋喃、甲醇和硼氢化钠混合，之后加入无水氯化锂，之后在搅拌作用下降温至-5-0℃，之后加入kgp-04继续反应，反应完全后得到第二反应液，将所述第二反应液缓慢加入至水中，之后滴加冰醋酸调ph至4～5，搅拌得到所述kgp-05；所述kgp-04的结构式为：

15、

16、进一步地，所述kgp-04由以下步骤制得：在搅拌的作用下向醋酸异丙烯酯中加入pts，之后继续加入kgp-03，之后升温至80～85℃进行回流反应，反应完全后，降温至10℃以下，继续加入三乙胺，之后在45～50℃下浓缩，之后加入甲醇，继续浓缩至物料为稠状，之后降温至5-10℃继续搅拌得到kgp-04；

17、所述的kgp-03的结构式为：

18、

19、进一步地，所述回流反应的时间为3-4小时。

20、进一步地，所述kgp-03由以下步骤制得：

21、将kgp-02和thf混合，之后加入膦酰基乙酸甲酯二乙酯，之后加入甲醇钠保持温度小于40℃进行搅拌反应至反应完全，之后加入水和盐酸调节ph至4-5得到kgp-03；

22、所述的kgp-02结构式为：

23、

24、进一步地，所述kgp-02由以下步骤制得：

25、将(甲氧基甲基)三苯基氯化磷和dmso混合，之后加入nah，在温度小于30℃下反应，之后加入kgp-01在低于40℃的温度下tlc监控反应，之后加入水，之后加入盐酸调ph至4-5，之后水层用二氯萃取，合并有机相，之后浓缩得到油状物，向所述油状物中加入丙酮升温至40-45℃，滴加水后，降温至5-10℃搅拌得到所述kgp-02；

26、所述入kgp-01的结构式为：

27、

28、进一步地，所述(甲氧基甲基)三苯基氯化磷与所述kgp-01的质量比为10:(5-6)。

29、与现有技术相比，本发明的有益效果包括：本发明将四氢呋喃和kgp-06混合并在氮气保护下降温至0℃以下，之后滴加甲基氯化镁溶液，控制反应温度在15℃以下；反应完全后，继续加入盐酸溶液得到第一反应液；将所述第一反应液倒入至酸水中，控制温度在40℃以下，之后浓缩，之后加水降温至30℃以下，抽滤，水洗，烘干得到固体物，之后加入dcm和甲醇溶解所述固体物，之后浓缩，添加甲醇置换至稠状，之后降温析晶得到所述25-羟基胆固醇，本发明以kgp-06为原料通过格式反应得到25-羟基胆固醇，收率高达97％，纯度大于98％，该制备方法简单且收率高。

技术特征：

1.一种25-羟基胆固醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的25羟基胆固醇的制备方法，其特征在于，所述kgp-06与所述甲基氯化镁溶液的用量比为50g:(120-130)ml，所述甲基氯化镁溶液的浓度为2.5-3mol/l。

3.根据权利要求1所述的25羟基胆固醇的制备方法，其特征在于，所述kgp-06由以下步骤制得：

4.根据权利要求3所述的25羟基胆固醇的制备方法，其特征在于，所述kgp-05和所述雷尼镍的质量比为100:(1-2)。

5.根据权利要求3所述的25羟基胆固醇的制备方法，其特征在于，所述kgp-05由以下步骤制得：

6.根据权利要求5所述的25羟基胆固醇的制备方法，其特征在于，所述kgp-04由以下步骤制得：在搅拌的作用下向醋酸异丙烯酯中加入pts，之后继续加入kgp-03，之后升温至80～85℃进行回流反应，反应完全后，降温至10℃以下，继续加入三乙胺，之后在45～50℃下浓缩，之后加入甲醇，继续浓缩至物料为稠状，之后降温至5-10℃继续搅拌得到kgp-04；

7.根据权利要求6所述的25羟基胆固醇的制备方法，其特征在于，所述回流反应的时间为3-4小时。

8.根据权利要求6所述的25羟基胆固醇的制备方法，其特征在于，所述kgp-03由以下步骤制得：

9.根据权利要求8所述的25羟基胆固醇的制备方法，其特征在于，所述kgp-02由以下步骤制得：

10.根据权利要求9所述的25羟基胆固醇的制备方法，其特征在于，所述(甲氧基甲基)三苯基氯化磷与所述kgp-01的质量比为10:(5-6)。

技术总结
本发明公开了一种25‑羟基胆固醇的制备方法，属于25‑羟基胆固醇技术领域。该25‑羟基胆固醇的制备方法，包括：将四氢呋喃和KGP‑06混合并在氮气保护下降温至0℃以下，之后滴加甲基氯化镁溶液，控制反应温度在15℃以下；继续加入盐酸溶液得到第一反应液；将第一反应液倒入至酸水中，控制温度在40℃以下，之后浓缩，之后加水降温至30℃以下，抽滤，水洗，烘干得到固体物，之后加入DCM和甲醇溶解所述固体物，之后浓缩，添加甲醇置换至稠状，之后降温析晶得到所述25‑羟基胆固醇。本发明以KGP‑06为原料通过格式反应得到25‑羟基胆固醇，收率高达97％，纯度大于98％，该制备方法简单且收率高。

技术研发人员：刘红,邹元,周振,王平,李明清,宋江源,邓联强
受保护的技术使用者：江西淳迪生物科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/17