瑞卢戈利中间体化合物及瑞卢戈利的制备方法与流程

本发明涉及医药中间体，尤其是涉及瑞卢戈利中间体化合物及瑞卢戈利的制备方法。

背景技术：

1、瑞卢戈利是一种口服非肽类促性腺激素释放激素(gnrh)受体阻断剂，由日本武田制药和myovant sciences等公司共同开发，最早于2019年1月8日在日本pmda获批用于子宫肌瘤的治疗和症状缓解，商品名为2020年12月18日myovant sciences公司的瑞卢戈利片获美国fda批准用于治疗晚期前列腺癌成人患者，商品名为目前，武田制药已在国内完成瑞卢戈利片三期临床试验，临床试验的适应症为治疗晚期前列腺癌。

2、目前，国内外公开的瑞卢戈利的合成制备方法主要有以下几条路线。

3、①j.med.chem.2011,54,4998-5012，公开报道了如下制备工艺路线。

4、

5、②专利cn104703992b公开了如下制备工艺路线。

6、③专利cn110194776b公开了如下制备工艺路线。

7、④专利cn113563363b、cn113563304b、cn113429423b和cn113563303b公开了如下制备工艺路线。

8、

9、对比以上几条瑞卢戈利的制备工艺路线，其中路线①存在最后一步收率低，杂质多，生产成本高的问题；路线②和路线③的最后一步容易产生缩脲副产物，且比例高，难以去除，最终影响产品质量；路线④需要先后对脲上的n进行氨基保护和脱保护，影响产品收率并最终导致生产成本较高。

技术实现思路

1、本发明是为了克服现有技术中瑞卢戈利的制备方法收率不高、产品质量不佳、设备要求高、不适合工业化生产的问题，提供了瑞卢戈利中间体化合物及瑞卢戈利的制备方法，采用与现有技术不同的中间体及方法制得瑞卢戈利，操作简单安全、环境友好、产品质量佳、后处理简单、总收率高、生产成本低，且适合于工业化生产。

2、为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

3、第一方面，本发明提供了一种瑞卢戈利中间体化合物a，结构式为：

4、

5、其中，r为甲基、乙基、苯基、苄基中的一种。

6、作为优选，由化合物sm-1与氯甲酸酯反应制得，化合物sm-1的结构式为：

7、

8、氯甲酸酯的结构式为：

9、

10、其中，r为甲基、乙基、苯基、苄基中的一种。

11、第二方面，本发明提供了一种瑞卢戈利中间体化合物b，结构式为：

12、

13、其中，r为甲基、乙基、苯基、苄基中的一种；x为氯、溴、碘中的一种。

14、作为优选，由上述的瑞卢戈利中间体化合物a与卤代试剂反应制得。

15、作为优选，所述的卤代试剂为n-氯代丁二酰亚胺、n-溴代丁二酰亚胺、n-碘代丁二酰亚胺中的一种。

16、第三方面，本发明提供了一种瑞卢戈利中间体化合物c，结构式为：

17、

18、其中，r为甲基、乙基、苯基、苄基中的一种。

19、作为优选，由上述的瑞卢戈利中间体化合物b与二甲胺或二甲胺盐酸盐反应制得。

20、第四方面，本发明提供了一种瑞卢戈利的制备方法，包括如下步骤：

21、(1)由化合物sm-1与氯甲酸酯反应制得上述的瑞卢戈利中间体化合物a；

22、(2)由所述的瑞卢戈利中间体化合物a与卤代试剂反应制得上述的瑞卢戈利中间体化合物b；

23、(3)由所述的瑞卢戈利中间体化合物b与二甲胺或二甲胺盐酸盐反应制得上述的瑞卢戈利中间体化合物c；

24、(4)由所述的瑞卢戈利中间体化合物c与甲氧基胺或甲氧基胺盐酸盐反应，得到瑞卢戈利。

25、本发明制备瑞卢戈利时，采用的工艺路线为：

26、(1)

27、(2)

28、(3)

29、(4)

30、本发明以化合物sm-1为起始原料，依次制得与现有技术不同的瑞卢戈利中间体化合物a、瑞卢戈利中间体化合物b、及瑞卢戈利中间体化合物c；然后在通过瑞卢戈利中间体化合物c制得瑞卢戈利，采用本发明中的方法制备瑞卢戈利，操作简单安全、环境友好、产品质量佳、后处理简单、总收率高、生产成本低，且适合于工业化生产。

31、作为优选，步骤(1)中反应时，化合物sm-1与氯甲酸酯的摩尔比为1:1～3，反应的温度为-20℃～30℃，反应时间为0.05h～10h；反应在缚酸剂存在下进行，缚酸剂为吡啶或三乙胺，化合物sm-1与缚酸剂的摩尔比为1:1～3；反应时的溶剂为有机溶剂，有机溶剂与所述的化合物sm-1的体积质量比为1ml/g～100ml/g；

32、和/或，步骤(2)中反应时，瑞卢戈利中间体化合物a与卤代试剂的摩尔比为1:1～5，反应的温度为-10℃～80℃，反应的时间为0.5h～10h，卤代试剂为n-氯代丁二酰亚胺、n-溴代丁二酰亚胺、n-碘代丁二酰亚胺中的一种；反应在引发剂作用下进行，引发剂为偶氮二异丁腈(aibn)，瑞卢戈利中间体化合物a与引发剂的摩尔比为1:0.01～1，反应时的溶剂为有机溶剂，有机溶剂与瑞卢戈利中间体化合物a的体积质量比为1ml/g～100ml/g；

33、和/或，步骤(3)反应时，瑞卢戈利中间体化合物b与二甲胺或二甲胺盐酸盐的摩尔比为1:1～10，反应的温度为0℃～80℃，反应的时间为0.5h～10h，反应在缚酸剂存在下进行，缚酸剂为三乙胺或吡啶；瑞卢戈利中间体化合物b与缚酸剂的摩尔比为1:1～10，反应时的溶剂为有机溶剂，有机溶剂与瑞卢戈利中间体化合物b的体积质量比值范围为1ml/g～100ml/g；

34、和/或，步骤(4)反应时，瑞卢戈利中间体化合物c与甲氧基胺或甲氧基胺盐酸盐的摩尔比为1:1～10，反应的温度为0℃～80℃，反应的时间为0.5h～10h，反应时的溶剂为有机溶剂，有机溶剂与瑞卢戈利中间体化合物c的体积质量比值范围为1ml/g～100ml/g。

35、作为优选，步骤(1)中反应时，化合物sm-1与氯甲酸酯的摩尔比为1:1.5～2，反应的温度为-10℃～0℃，反应时间为1.5h～3h，化合物sm-1与缚酸剂的摩尔比为1:1.5～2，反应时的溶剂为氯甲烷、乙酸乙酯、dmf中的一种，溶剂与化合物sm-1的体积质量比为10～30ml/g；

36、和/或，步骤(2)中反应时，瑞卢戈利中间体化合物a与卤代试剂的摩尔比为1:1.05～1.2，反应的温度为0℃～30℃，反应的时间为2h～4h，瑞卢戈利中间体化合物a与引发剂的摩尔比为1:0.05～0.15，反应时的溶剂为腈类溶剂、乙酸乙酯、氯甲烷中的一种，溶剂与瑞卢戈利中间体化合物a的体积质量比为10～30ml/g；

37、和/或，步骤(3)反应时，瑞卢戈利中间体化合物b与二甲胺或二甲胺盐酸盐的摩尔比为1:1.2～3，反应的温度为20℃～40℃，反应的时间为2h～4h，瑞卢戈利中间体化合物b与缚酸剂的摩尔比为1:1.2～3，反应时的溶剂为乙酸乙酯、dmf、腈类溶剂中的一种，溶剂与瑞卢戈利中间体化合物b的体积质量比为10～30ml/g；

38、和/或，步骤(4)反应时，瑞卢戈利中间体化合物c与甲氧基胺或甲氧基胺盐酸盐的摩尔比为1:1.5～2，反应的温度为10℃～40℃，反应的时间为3h～5h，反应时的溶剂为dmf、乙酸乙酯、氯甲烷、腈类溶剂中的一种，溶剂与瑞卢戈利中间体化合物c的体积质量比为10～30ml/g。

39、因此，本发明具有如下有益效果：采用与现有技术不同的中间体及方法制得瑞卢戈利，操作简单安全、环境友好、产品质量佳、后处理简单、总收率高、生产成本低，且适合于工业化生产。