2-[(6H-二苯并[b,d]吡喃-3-基)氧]酰胺类衍生物及其制备方法和应用

本发明属于生物医药，涉及一种2-[(6h-二苯并[b,d]吡喃-3-基)氧]酰胺类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide3-kinase，pi3k)属于脂质激酶家族，能够催化磷脂酰肌醇-3-位羟基磷酸化，生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(ptdins(3,4,5)p3，pip3)。pip3作为第二信使能够激活蛋白激酶b(akt)或其他细胞信使，如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mtor)。pi3k/akt/mtor信号通路参与调控细胞的生长、存活、增殖、凋亡和迁移等过程。因此，pi3k/akt/mtor信号通路的失调或发生突变会引发癌症。pi3k激酶根据结构特征和底物特异性可分为class i，ii和iii三类。目前对i类pi3k的研究最深入，根据调节方式不同i类pi3k可分为ia和ib。ia类pi3k包含pi3kα、pi3kβ和pi3kδ三种亚型，是由催化亚基p110α、p110β、p110δ和调节亚基p85α、p85β、p55α、p55δ和p50α组成的异源二聚体。ib类pi3k是由催化亚基p110γ和调节亚基p101，p87或p84其中之一组成的异源二聚体。pi3kδ主要在免疫细胞中表达，参与调解多种细胞生命活动，是血液肿瘤、自身免疫性疾病以及炎症的治疗靶点。目前已经批准的pi3kδ抑制剂idelalisb、duvelisib、umbralisib、leniolisb、copanlisib和linperlisb被用于治疗慢性淋巴细胞白血病(cll)、复发性小淋巴细胞淋巴瘤(sll)、复发性滤泡性淋巴瘤(fl)以及pi3kδ活化综合征(apds)等疾病。尚处于临床研究阶段的pi3kδ抑制剂有nemiralisib、zandelisib、parsaclisib、selelalisib等，被用于治疗血液肿瘤、免疫相关疾病以及炎症相关疾病。由于在临床使用中出现严重不良反应，idelalisb、duvelisb和umbralisb曾撤回了部分临床适用症。现已公开的pi3kδ抑制剂根据其与靶点的作用方式可以分为螺旋桨型和平面型两类；螺旋桨型以idelalisb为代表、平面型以leniolisb为代表。这些抑制剂常常以六元环并六元环或六元环并五元环的双环结构作为核心。研究pi3kδ抑制剂具有充分的临床医疗价值和商业价值，有助于解决现有抑制剂毒副作用大等问题，有助于拓展抑制剂的适用症范围，有助于扩展抑制剂的核心结构类型。

技术实现思路

1、针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种2-[(6h-二苯并[b,d]吡喃-3-基)氧]酰胺类衍生物及其制备方法和应用，从而解决了现有技术中pi3kδ抑制剂核心结构类型单一的技术问题，同时有望解决pi3kδ抑制剂毒副作用大的技术问题。

2、本发明是通过以下技术方案来实现：

3、一种2-[(6h-二苯并[b,d]吡喃-3-基)氧]酰胺类衍生物，包括通式(i)所示的化合物、通式(i)的立体异构体或其盐：

4、

5、其中，r1基为氢原子、甲基、乙基、苄基中的任意一个；r2基为氨基、取代的氨基、氮杂环基、取代的氮杂环基、吗啉基以及取代的吗啉基中的任意一个；r3基为取代的杂环基或取代嘧啶基；当所述r2基为氨基时，所述r1基为苄基。

6、优选的，所述r2基为：

7、

8、中的任意一个。

9、优选的，所述r3基为：

10、中的任意一个。

11、一种药用组合物，包括上述的通式(i)所示的化合物、通式(i)的立体异构或其盐以及一种或多种药学上接受的载体、稀释剂或赋形剂；所述药用组合物通过上述所示的化合物、其立体异构体或其盐添加辅料制成片剂、胶囊剂、软胶囊剂、乳膏剂、凝胶剂、溶液剂、注射剂、气雾剂、喷雾剂或粉雾剂。

12、优选的，所述的辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、矫味剂、着色剂、稀释剂、吸收剂、润湿剂、黏合剂、乳膏基质、乳化剂、保湿剂、吸收促进剂、凝胶剂溶剂、稳定剂、表面活性剂、增溶剂、助溶剂、防腐剂、稳定剂、抗氧剂、ph调节剂、等渗调节剂、抛射剂、潜溶剂以及渗透剂中的一种或几种。

13、上述的通式(i)所示的化合物、通式(i)的立体异构体或其盐或药用组合物在制备pi3kδ抑制剂药物中的应用。

14、上述的通式(i)所示的化合物、通式(i)的立体异构体或其盐或药用组合物在制备血液和淋巴系统的肿瘤药物中的应用；所述血液和淋巴系统的肿瘤包括慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、外周t细胞淋巴瘤、b细胞幼淋巴细胞白血病、中枢神经系统淋巴瘤以及多发性骨髓瘤的任意一种。

15、上述的通式(i)所示的化合物、通式(i)的立体异构体或其盐或药用组合物在制备免疫性疾病药物中的应用，所述免疫系统疾病包括pi3kδ过度活化综合征、移植物抗宿主病、慢性移植物抗宿主病、类风湿性关节炎以及全身性红斑狼疮的任意一种。

16、上述的通式(i)所示的化合物、通式(i)的立体异构体或其盐或药用组合物在制备炎症性疾病药物中的应用，所述炎症性疾病包括哮喘、慢性阻塞性肺病、过敏性鼻炎以及过敏性皮炎的任意一种。

17、上述的通式(i)所示的化合物、通式(i)的立体异构体或其盐的制备方法，包括以下步骤：

18、s1：使2,4-二溴苯甲酸与间苯二酚反应，得到3-羟基-9-溴-6h-二苯并[b,d]吡喃-6-酮；

19、s2：使3-羟基-9-溴-6h-二苯并[b,d]吡喃-6-酮与硼烷四氢呋喃络合物反应，得到9-溴-6h-二苯并[b,d]吡喃-3-酚；

20、s3：使9-溴-6h-二苯并[b,d]吡喃-3-酚与酯类化合物反应，反应得到2-[(9-溴-6h-二苯并[b,d]吡喃-3-基)氧]的酯类化合物；

21、s4：使所述2-[(9-溴-6h-二苯并[b,d]吡喃-3-基)氧]的酯类化合物与氨基化合物、取代的氨基化合物、氮杂环基化合物、取代的氮杂环基化合物、吗啉以及取代的吗啉基化合物反应，然后将得到的产物与取代的杂环基化合物或取代嘧啶基化合物反应，制得所述通式(i)的化合物，通式(i)的立体异构体或其盐。

22、与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：

23、本发明公开一种2-[(6h-二苯并[b,d]吡喃-3-基)氧]酰胺类衍生物，该衍生物中的6h-二苯并[b,d]吡喃环和9位的取代的芳杂环等结构分别增强与pi3kδ激酶催化活性区的铰链区和亲和区相互作用，3位含不同结构的酰胺侧链则与非保守的氨基酸trp760、thr750和met752相互作用，增强了与pi3kδ激酶特异性结合，使得该衍生物对pi3kδ激酶具有较好的抑制活性。拓展了三环结构作为新的抑制剂核心结构，为探索更强活性的pi3kδ选择性抑制剂提供了候选化合物。