多取代苯基类Nur77受体调控剂制备方法及其在抗纤维化方面的应用

本发明涉及多取代苯基类衍生物领域，尤其涉及多取代苯基类nur77受体调控剂制备方法及其在抗纤维化方面的应用。

背景技术：

1、肝纤维化主要由病毒性或代谢性慢性肝病引起，是一个重要的健康问题。许多慢性因素会导致肝纤维化的进展，包括持续的病毒感染(如乙型肝炎和丙型肝炎病毒)、中毒性损伤、长期过量饮酒、非酒精性脂肪性肝病(nafld)/非酒精性脂性肝炎(nash)、自身免疫性肝病以及各种代谢和遗传疾病。纤维化与肝病进展有关，是肝硬化和肝细胞癌(hcc)风险的关键因素。肝星状细胞(hsc)的激活被认为是发展肝纤维化的关键事件。肝损伤后，休眠的hsc被激活并转化为肌成纤维细胞，这是细胞外基质(ecm)成分过度分泌的原因。这一过程最终导致ecm在肝脏内过度沉积。ecm的过度积累会引发异常的伤口愈合反应。最近的科学进步彻底改变了我们对肝纤维化机制的理解，并证明肝纤维化可以通过消除或根除病原体(例如，通过控制或治愈病毒感染)来逆转。然而，逆转过程往往展开得太慢或很少，无法预防危及生命的并发症，尤其是在纤维化的晚期。尽管做出了许多努力，但目前可用的抗纤维化候选药物在临床试验中的疗效有限，而且迄今为止还没有批准的肝纤维化治疗方法。迫切需要开发具有新的药物靶点的新的抗纤维化化合物。

2、核受体77(nur77，也称为tr3或nr4a1)属于类固醇/甲状腺激素受体超家族，在各种生理活动中发挥着不同的作用。nur77在各种纤维化和组织重塑疾病中发挥着关键作用，包括皮肤、肺、肝和肾纤维化。它是抗纤维化治疗的潜在药物靶点。在ccl4诱导的肝纤维化的肝组织中，nur77的细胞水平显著降低。nur77缺乏可导致小鼠肝纤维化的进展。已知tgf-β1(转化生长因子β1)通过smad3信号通路参与肝纤维化。最近的研究表明，在tgf-β1驱动的肝纤维化中，akt信号通路的异常激活是smad非依赖性通路。tgf-β1处理的lx2细胞(人肝星形细胞)中akt信号通路的激活促进了nur77的降解，导致肝星状细胞(hsc)的激活。因此，稳定nur77或增加其表达是预防肝纤维化的一种策略，nur77靶向抗纤维化药物的开发也具有解决多器官纤维化的巨大潜力。

技术实现思路

1、本发明的目的在于解决现有技术中的上述问题，提供多取代苯基类nur77受体调控剂制备方法及其在抗纤维化方面的应用。

2、为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、本发明第一目的在于提供具有新结构的多取代苯基类nur77受体调控剂，包括至少以下一种结构式的化合物：

4、

5、其中，r1代表h、f、cl、br、oh、ome；r2代表长度为6～13的直链烷基，优选为正辛烷基和正壬烷基；r3代表h、me、et。

6、所述多取代苯基类nur77受体调控剂如下：

7、1-(3,4,5-三羟基苯基)-1-癸酮(a1)、1-(3,4,5-三羟基苯基)-1-癸酮肟(a2)、

8、

9、1-(3,4,5-三羟基苯基)癸-1-酮o-甲基肟(a3)、1-(3,5-二溴-4-羟基苯基)-1-癸酮(a4)、

10、

11、1-(3,5-二羟基-4-甲基苯基)-1-癸酮(a5)、1-(3,5-二羟基-4-溴苯基)癸-1-酮o-乙基肟(a6)、

12、

13、3,4,5-三羟基-n-辛基苯甲酰胺(a7)、3,4,5-三羟基-n-甲基-n-辛基苯甲酰胺(a8)、

14、

15、3,4,5-三羟基-n-乙基-n-辛基苯甲酰胺(a9)、4-氟-3-羟基-n-甲基-n-辛基苯甲酰胺(a10)、

16、4-氟-3-羟基-n-壬基苯甲酰胺(a11)、4-氟-3-羟基-n-癸基苯甲酰胺(a12)、

17、

18、3-氟-4-羟基-n-甲基-n-辛基苯甲酰胺(a13)、3-氟-4-羟基-n-壬基苯甲酰胺(a14)、

19、

20、1-(3,5-二羟基-4-溴苯基)-1-癸酮(a15)。

21、

22、本发明的第二目的在于提供多取代苯基类nur77受体调控剂的制备方法。

23、

24、路线1

25、1)冰浴下，在dmf中加入原料1a，再加入nah，冰浴搅拌后加入bncl，然后加热搅拌，经过乙酸乙酯/水萃取后，蒸发浓缩有机相得到的粗品直接用氢氧化钠的甲醇/水溶液水解，最后得到中间体2a；

26、2)中间体2a经过hatu/diea条件缩合后得到中间体3a；

27、3)中间体3a与相应烷基格式试剂反应得到中间体4a；

28、4)用氢气/钯碳条件脱去苄基保护基得到终产物a1；

29、5)将终产物a1与o-取代羟胺在乙醇中回流得到终产物a2、a3。

30、

31、路线2

32、1)将原料1b与碘甲烷在碳酸钾/dmf条件下室温反应得到中间体2b；

33、2)中间体2b经过hatu/diea条件缩合后得到中间体3b；

34、3)中间体3b与相应烷基格式试剂反应得到中间体4b；

35、4)在甲苯中用三氯化铝脱去甲基保护基得到终产物a4。

36、

37、路线3

38、1)把原料1c经过edci/hobt/三乙胺条件和相应醇缩合得到终产物a7。

39、本发明的第三目的在于提供一种药物组合物，其中含有所述多取代苯基类nur77受体调控剂或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体组成。

40、本发明的第四目的在于提供所述多取代苯基类nur77受体调控剂或其药用盐、多晶混合物，或所述药物组合物在制备用于预防或治疗与孤儿核受体nur77相关的疾病药物中的应用，特别是应用于制备预防或治疗纤维化等疾病的药物。

41、相对于现有技术，本发明技术方案取得的有益效果是：

42、本发明多取代苯基类nur77受体调控剂作为药物可通过调控nur77相关信号通路活性，改善肝损伤，减少胶原沉积，降低血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平，从而用于人和动物多种疾病，如纤维化的治疗和预防。

技术特征：

1.多取代苯基类nur77受体调控剂，其特征在于包括至少以下一种结构式的化合物：

2.如权利要求1所述的多取代苯基类nur77受体调控剂，其特征在于：所述r2为正辛烷基或者正壬烷基。

3.如权利要求1所述的多取代苯基类nur77受体调控剂，其特征在于包括至少以下一种化合物：

4.权利要求3所述的多取代苯基类nur77受体调控剂的制备方法，其特征在于合成路线如下：

5.如权利要求3所述的多取代苯基类nur77受体调控剂的制备方法，其特征在于合成路线如下：

6.如权利要求3所述的多取代苯基类nur77受体调控剂的制备方法，其特征在于合成路线如下：

7.一种药物组合物，其中含有权利要求1～6中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体组成。

8.权利要求1～6中任一项所述化合物或其药用盐、多晶混合物，或权利要求7中所述药物组合物在制备治疗抗纤维化疾病药物中的应用。

技术总结
多取代苯基类Nur77受体调控剂制备方法及其在抗纤维化方面的应用，涉及三取代苯基类衍生物，提供具有新结构的一类多取代苯基类衍生物。提供结构式I、II、III所代表的多取代苯基类衍生物的制备方法。提供一类具有新结构的多取代苯基类衍生物作为Nur77受体调节剂的用途，它们可以通过调节Nur77相关信号通路的活性，从而改善肝损伤，减少胶原沉积，降低血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平，并改善纤维化。

技术研发人员：林天伟,洪文斌,肖天一宸
受保护的技术使用者：厦门大学
技术研发日：
技术公布日：2024/3/24