5'-O-DMTr-2'-O-MOE-5-甲基尿苷的制备方法与流程

本发明涉及一种5'-o-[双(4-甲氧基苯基)苯基甲基]-2'-o-(2-甲氧基乙基)-5-甲基尿苷的制备方法，属于有机物合成。

背景技术：

1、5'-o-dmtr-2'-o-moe-5-甲基尿苷(即5'-o-[双(4-甲氧基苯基)苯基甲基]-2'-o-(2-甲氧基乙基)-5-甲基尿苷)是2'-o-moe-5-me-u亚磷酰胺单体的前体，用于寡核苷酸类药物的合成。目前的合成方法使用乙二醇单甲醚镁盐与底物(5-甲基环脲苷)进行合成，有较为明显的放大效应。但是，当放大至100g以上规模时，特征杂质(甲氧基杂质)明显增大至0.15％以上，超出市场对该杂质的指标，无法进行放大生产。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种5'-o-dmtr-2'-o-moe-5-甲基尿苷的制备方法，能有效控制甲氧基杂质。

2、为达到上述目的，本发明的技术方案是：

3、5'-o-dmtr-2'-o-moe-5-甲基尿苷的制备方法，其特征在于包括以下步骤：依次向反应容器内加入甲苯、5’-o-dmtr-5-甲基环脲苷、乙二醇单甲醚镁盐、三(2-甲氧基乙基)原硼酸酯，升温110℃，反应；反应完毕，降温25℃，加入水、乙酸调节ph为5-7，分液；有机相洗涤，有机相干燥，浓缩干；所述甲苯、5’-o-dmtr-5-甲基环脲苷、乙二醇单甲醚镁盐、三(2-甲氧基乙基)原硼酸酯的质量比为2.8-8.6：1：0.17-0.77：0.13-1.04。

4、本发明添加三(2-甲氧基乙基)原硼酸酯能够使反应较为干净的合成，该杂质放大至10kg级别，能稳定控制＜0.10％。

5、反应方程式：

6、目标产物：杂质：

7、具体地，作为优选，有机相用5％碳酸氢钠溶液洗涤，盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。

8、具体地，浓缩干后采用柱层析或制备进行提纯。

9、本发明使用三(2-甲氧基乙基)原硼酸酯，针对产品关键杂质甲氧基杂质进行了控制，能有效控制甲氧基杂质小于0.10％，满足放大需求，提高了产品的质量。

技术特征：

1.5'-o-dmtr-2'-o-moe-5-甲基尿苷的制备方法，其特征在于包括以下步骤：依次向反应容器内加入甲苯、5’-o-dmtr-5-甲基环脲苷、乙二醇单甲醚镁盐、三(2-甲氧基乙基)原硼酸酯，升温110℃，反应；反应完毕，降温25℃，加入水、乙酸调节ph为5-7，分液；有机相洗涤，有机相干燥，浓缩干；所述甲苯、5’-o-dmtr-5-甲基环脲苷、乙二醇单甲醚镁盐、三(2-甲氧基乙基)原硼酸酯的质量比为2.8-8.6：1：0.17-0.77：0.13-1.04。

2.根据权利要求1所述的5'-o-dmtr-2'-o-moe-5-甲基尿苷的制备方法，其特征在于：有机相用5％碳酸氢钠溶液洗涤，盐水洗涤。

3.根据权利要求1所述的5'-o-dmtr-2'-o-moe-5-甲基尿苷的制备方法，其特征在于：有机相用无水硫酸钠干燥。

4.根据权利要求1所述的5'-o-dmtr-2'-o-moe-5-甲基尿苷的制备方法，其特征在于：浓缩干后采用柱层析或制备进行提纯。

技术总结
本发明公开了5'‑O‑DMTr‑2'‑O‑MOE‑5‑甲基尿苷的制备方法，其包括以下步骤：依次向反应容器内加入甲苯、5’‑O‑DMTr‑5‑甲基环脲苷、乙二醇单甲醚镁盐、三(2‑甲氧基乙基)原硼酸酯，升温110℃，反应；反应完毕，降温25℃，加入水、乙酸调节pH为5‑7，分液；有机相洗涤，有机相干燥，浓缩干；所述甲苯、5’‑O‑DMTr‑5‑甲基环脲苷、乙二醇单甲醚镁盐、三(2‑甲氧基乙基)原硼酸酯的质量比为2.8‑8.6：1：0.17‑0.77：0.13‑1.04；本发明使用三(2‑甲氧基乙基)原硼酸酯，针对产品关键杂质甲氧基杂质进行了控制，能有效控制甲氧基杂质小于0.10％，满足放大需求，提高了产品的质量。

技术研发人员：吴志民,卢江平
受保护的技术使用者：康羽生命科学技术（苏州）有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/4/17