一步法合成鬼臼毒素衍生物EP-Q的制作方法

本发明属于药物化学领域，尤其是涉及一种合成鬼臼毒素衍生物ep-q的方法。

背景技术：

1、9-(4,6-o-亚乙基-β-d-吡喃葡糖苷)-4′-去甲基表鬼臼毒素(化合物1)为新的半合成表鬼臼毒衍生物，系有丝分裂抑制剂，使细胞停止于有丝分裂中期，为细胞周期特异性抗癌药。主要用于治疗小细胞肺癌、恶性淋巴瘤、恶性生殖细胞瘤、白血病、对神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、胃癌和食管癌等有一定疗效。

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3、化合物1最早于1966年首次合成制得，1983年获得美国fda批准。5-(4-羟基-3,5-二甲氧苯基)呋喃[3',4':6,7]萘[2,3-d][1,3]二氧-6(8h)-酮(化合物2)，是鬼臼毒素脱水、芳构化、脱甲基的衍生产物。化合物2是化合物1质量研究中主要杂质之一，在欧洲药典中的代码为ep-q。

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5、关于化合物2的合成的文献报道较少。文献1(中国科技大学学报vol.32,no.1,pp.122-126,2002)报道了一种从鬼臼毒素经脱甲基、氧化芳构化的合成方法。此法采用ddq为氧化-芳构化试剂，反应产物复杂，几乎没有得到产物。

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7、文献2(chem.pharm.bull.41(10)；1846-1847；1993)报道了一种以化合物1为原料，经电化学方法制备合成化合物1的方法。该法需采用特殊的电化学反应装置，且产物复杂；需通过hplc制备分离提纯得到化合物2。

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技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一条更简单、易操作的一步法合成化合物2的方法。以鬼臼毒素或其光学异构体为原料，三烃基卤化硅为试剂，将脱甲基、脱水、芳构化三个步骤，在一步反应中一起完成，合成得到目标产物化合物2。

2、具体的，本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

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5、以鬼臼毒素或其光学异构体为原料，与三烃基卤化硅试剂反应，一步法制备得到化合物2，其中tmsx为三烃基卤化硅。

6、进一步地，三烃基卤化硅试剂为三甲基碘硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基氯硅烷的任意一种。

7、作为一个实施方案，鬼臼毒素、苦鬼臼毒素或表鬼臼毒素在三甲基碘硅烷条件下，加入乙腈，加热至80℃反应5-6h，反应完毕，反应液加入水，用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，经纯化制备得化合物2。

8、作为另一个实施方案，鬼臼毒素、苦鬼臼毒素或表鬼臼毒素在三甲基溴硅烷或三甲基氯硅烷条件下，加入乙腈，并在碘化钠存在的条件下，加热至80℃反应5-6h，反应完毕，反应液加入水，用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，经纯化制备得化合物2。

9、本发明的优势在于：根据欧洲药典的规定，杂质ep-q(化合物2)在化合物1中的含量需要控制在0.1％以下,本发明提供了一条制备鬼臼毒素衍生物ep-q简便有效的方法，对化合物1的质量研究具有重要的意义。

技术特征：

1.一种合成鬼臼毒素衍生物ep-q的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的合成鬼臼毒素衍生物ep-q的方法，其特征在于，所述三烃基卤化硅为三甲基碘硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基氯硅烷的任意一种。

3.根据权利要求1或2所述的合成鬼臼毒素衍生物ep-q的方法，其特征在于，鬼臼毒素、苦鬼臼毒素或表鬼臼毒素在三甲基碘硅烷条件下，加入乙腈，加热至80℃反应5-6h，反应完毕，反应液加入水，用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，经纯化制备得化合物2。

4.根据权利要求1或2所述的合成鬼臼毒素衍生物ep-q的方法，其特征在于，鬼臼毒素、苦鬼臼毒素或表鬼臼毒素在三甲基溴硅烷或三甲基氯硅烷条件下，加入乙腈，并在碘化钠存在的条件下，加热至80℃反应5-6h，反应完毕，反应液加入水，用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，经纯化制备得化合物2。

技术总结
本发明公开了一种合成鬼臼毒素衍生物EP‑Q的方法；以鬼臼毒素或其光学异构体为原料，三烃基卤化硅为试剂，将脱甲基、脱水、芳构化三个步骤，在一步反应中一起完成，合成得到目标产物鬼臼毒素衍生物EP‑Q。该制备方法简单，易操作。

技术研发人员：谢军,李惠,姜春阳,肖繁花,舒海英
受保护的技术使用者：上海博悦生物科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/4/17