一种去甲肾上腺素的循环手性拆分方法与流程

本发明属于生物化工，具体涉及一种去甲肾上腺素的手性拆分方法。

背景技术：

1、去甲肾上腺素又名去甲肾、正肾、正肾上腺素、左动脉酚等，英文名noradrenaline、noradrenaline bitartrate，化学名1-(3,4-二羟苯基)-2-氨基乙醇，是肾上腺素去掉n-甲基后形成的物质，在化学结构上也属于儿茶酚胺。

2、去甲肾上腺素为肾上腺素能受体α、β-受体兴奋剂，以α-受体作用为主。与肾上腺素相比，其收缩血管与升压作用较强，并反射性地引起心率减慢，但兴奋心脏、扩张支气管作用较弱。临床上主要利用其升压作用，静滴用于各种休克(出血性休克禁用)，以提高血压，保证对重要器官(如脑)的血液供应。

3、去甲肾上腺素含有1个手性碳，有d和l两种光学异构体，其中l-去甲肾上腺素是有效成分，常用其酒石酸盐，分子式为c8h11no3·c4h6o6，结构式如下所示：

4、

5、目前，外消旋去甲肾上腺素的大多数手性拆分方法是使用去甲肾上腺素与l-酒石酸成盐，然后进行多次重结晶的方式，例如，中国专利cn111004136b公开了一种重酒石酸去甲肾上腺素的纯化方法，该方法就是将重酒石酸去甲肾上腺素在溶液中进行多次重复重结晶。也有利用d-酒石酸进行拆分的报道，如中国专利申请cn112225665a公开了一种外消旋去甲肾上腺素的手性拆分方法，包括：外消旋去甲肾上腺素在醇水溶液中经d-酒石酸拆分得到l-去甲肾上腺素d-酒石酸盐，具体的，拆分前外消旋去甲肾上腺素与d-酒石酸成盐溶解在水中，水量为外消旋去甲肾上腺素的2倍(m/m)，拆分过程滴加甲醇/乙醇混合溶剂；l-去甲肾上腺素d-酒石酸盐在水中经碱中和得到l-去甲肾上腺素。以上两种方式收率极低，通常收率不足dl-去甲肾上腺素的20％，造成资源的极大浪费和生产成本的极大提升，且所得l-去甲肾上腺素纯度不高，比旋度虽然能满足中国药典标准，但d-异构体含量通常＞2％。

6、鉴于此，有必要开发一种新的手性拆分方法以制备l-去甲肾上腺素，使其具有显著提高手性拆分收率，降低生产成本和提升产品质量的现实意义。

技术实现思路

1、为了解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种外消旋去甲肾上腺素的循环手性拆分方法，该方法利用水和醇混合溶液作为溶剂，采用循环套用的方式，将拆分除去的d-去甲肾上腺素异构体进行回收并外消旋化重新得到dl-去甲肾上腺素，与内含有纯度较高的l-去甲肾上腺素异构体的二次拆分母液一起套用至第一次拆分中，如此循环进行手性拆分。极大地提高了手性拆分的收率和降低生产成本，同时显著提高了产品的纯度，工艺过程简单，绿色环保。

2、本发明提供一种去甲肾上腺素的循环手性拆分方法，包括以下步骤：

3、(1)将d-酒石酸与去甲肾上腺素在手性拆分溶剂中成盐，任选地加入晶种，析出固体，固液分离后得到首次拆分母液和d-酒石酸-l-去甲肾上腺素粗品，将d-酒石酸-l-去甲肾上腺素粗品溶于水中，并调ph至碱性析出固体，将析出的固体进行分离和干燥，得到l-去甲肾上腺素粗品；

4、(2)将步骤(1)所得l-去甲肾上腺素粗品与d-酒石酸在手性拆分溶剂中成盐，固液分离后得到二次拆分母液(内含有纯度较高的l-去甲肾上腺素异构体)和d-酒石酸-l-去甲肾上腺素，将d-酒石酸-l-去甲肾上腺素溶于水中，并调ph至碱性析出固体，将析出的固体进行分离和干燥，得到l-去甲肾上腺素。

5、根据本发明所述方法的一些实施案例，步骤(1)和步骤(2)中，所述手性拆分溶剂为质量浓度50-80％的乙醇(比如：50％、55％、58％、60％、65％、75％、78％、80％)，成盐温度为20-30℃(比如：20℃、25℃、28℃、30℃)。

6、根据本发明所述方法的一些实施案例，步骤(1)和步骤(2)中，所述调ph至碱性为采用氨水调ph值至8-9，氨水的浓度可为25％-28％浓度的氨水。

7、根据本发明所述方法的一些实施案例，步骤(1)中，所述晶种为l-去甲肾上腺素-d-酒石酸晶种。

8、根据本发明所述方法的一些实施案例，步骤(1)中，l-去甲肾上腺素-d-酒石酸晶种的加入量与去甲肾上腺素的质量比为1:(500-1000)(比如：1:500、1:550、1:600、1:750、1:850、1:900、1:1000)；

9、步骤(1)中，去甲肾上腺素、d-酒石酸、乙醇的质量比为1.0:(1.0-1.5):(6.0-10.0)(比如：1.0:1.0:6.0、1.0:1.2:6.5、1.0:1.5:7.0；1.0:1.4:8.0；1.0:1.5:10.0)；d-酒石酸-l-去甲肾上腺素粗品与水的质量比为1:(5-8)(比如：1:5、1:6、1:7、1:8)。

10、根据本发明所述方法的一些实施案例，步骤(2)中，所述l-去甲肾上腺素粗品、d-酒石酸、乙醇的质量比为1.0:(1.0-1.5):(6.0-10.0)(比如：1.0:1.0:6.0、1.0:1.2:6.5、1.0:1.5:7.0；1.0:1.4:8.0；1.0:1.5:10.0)；

11、d-酒石酸-l-去甲肾上腺素与水的质量比为1:(5-8)(比如1:5、1:6、1:7、1:8)。

12、根据本发明所述方法的一些实施案例，将d-酒石酸-l-去甲肾上腺素溶于水后，加入活性炭脱色，再调ph。

13、根据本发明所述方法的一些实施案例，所述方法还包括以下步骤：(3)用碱性溶液解离首次拆分母液，得到d-去甲肾上腺素粗品，将d-去甲肾上腺素粗品再与酸性溶液进行消旋反应，调ph至碱性，分离并干燥后，得到dl-去甲肾上腺回收品。

14、根据本发明所述方法的一些实施案例，步骤(3)中，所述碱性溶液为氨水。采用氨水解离首次拆分母液，过滤、烘干解离产物得d-去甲肾上腺素粗品。

15、根据本发明所述方法的一些实施案例，所述酸性溶液为浓度为0.2mol/l-2.0mol/l(比如：0.2mol/l、0.5mol/l、0.7mol/l、1mol/l、1.2mol/l、1.6mol/l、2.0mol/l)的硫酸。

16、根据本发明所述方法的一些实施案例，d-去甲肾上腺素粗品与硫酸的质量比为1:4-8(比如：1:4、1:5、1:6、1:8)。

17、根据本发明所述方法的一些实施案例，所述消旋反应的温度为50-75℃(比如：50℃、56℃、60℃、65℃、68℃、70℃、75℃)。

18、根据本发明所述方法的一些实施案例，所述消旋反应时间为2-4h。

19、根据本发明所述方法的一些实施案例，步骤(3)中，消旋反应结束后，将消旋反应液降温至10-15℃后，滴加氨水调ph至8-9。

20、根据本发明所述方法的一些实施案例，所述的方法还包括以下步骤：(4)将dl-去甲肾上腺回收品和/或二次拆分母液循环至步骤(1)中作为去甲肾上腺素进行重复利用。

21、相对于现有技术，本发明的有益效果为：本发明所述的方法工艺过程简单方便，操作环简便，通过此法可极大的提高手性拆分的收率，降低生产成本，同时显著提高了产品的纯度，适用于大规模工业生产，具有良好的工业应用前景。