一种α-突厥酮中间体的微通道合成方法与流程

本发明涉及有机合成，尤其涉及一种α-突厥酮中间体的微通道合成方法。

背景技术：

1、α-突厥酮，别称α-大马酮，是一种名贵香料，其特殊的香气一直被人们所喜爱，对化妆品和日化用品中其他香气成分有增效作用，因而可作为配制玫瑰香型食品添加剂及玫瑰香型香精的主要成分。突厥酮类香料通常从保加利亚玫瑰精油中提取，然而，从天然来源中分离和纯化这些化合物具有相当大的困难和高昂的成本，因此人工合成突厥酮类香料的重要性日益增加。人工合成的优势在于能够控制产量和质量，同时减少对天然资源的依赖。

2、早期大马酮的合成方主要是以甲基丙烯、二烯亲合物共轭双烯酮等为原料，经过diels-alder反应，形成突厥酮的骨架，在经过羟醛缩合反应延长碳链形成大马酮。具体合成方法如下：

3、

4、但是上述反应制备较为困难，反应条件较为苛刻，很难实现大量的生产。另外，diels-alder反应所得产物与乙醛缩合反应工艺操作复杂。

5、boulin bert等人以具有紫罗兰酮相似结构的化合物为起始原料，通过双键的环氧化后，与格氏试剂反应，最后在pcc、al2o3等试剂参与下生成对应的甲位二氢突厥酮。具体合成方法如下：

6、

7、该方法各步骤收率和纯度很高，但原料的来源较难，极大限制了实际量产的主要因素。

8、综合上述合成的路线，柠檬醛因其价廉易得，在反应过程中容易形成α-突厥酮所需骨架，因此柠檬醛成为人工合成α-突厥酮的首选原料，经过氧化生成香叶酸；之后与甲醇混合，在硫酸的催化作用下，得到环状香叶酸甲酯；然后再利用其和格式试剂烯丙基溴化镁反应生成α-突厥酮中间体，所得中间体再在叔丁醇和叔丁醇钾的存在下脱水合成α-突厥酮。

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10、在上述合成路线中，格氏试剂与环状香叶酸甲酯反应剧烈，放热量大，间歇反应方式存在安全风险，并且环香叶酸甲酯在与格氏试剂反应时，容易生成二级加成产物，降低目标产物的生成量，增加了生产成本。

11、微通道反应器具有高比表面积，反应物在微通道反应器内反应时，能够连续不断参与后续反应，从而获得高效时空收率。同时，相比于传统的制备工艺，微通道反应器还具有传质速率快、停留时间短，重复性好，便于自动化控制等优势。目前，尚未看到采用微通道反应器制备α-突厥酮中间体的技术方案公开。

技术实现思路

1、基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种α-突厥酮中间体的微通道合成方法，是以环状香叶酸甲酯为原料，利用微通道连续流技术与格式试剂反应制备α-突厥酮中间体，该方法反应效率高，制备的α-突厥酮中间体的纯度和产量高，且反应安全性好。

2、本发明提出的一种α-突厥酮中间体的微通道合成方法，合成路线如下：

3、

4、11)将化合物3溶于有机溶剂，得到化合物3溶液；将烯丙基溴化镁溶于有机溶剂，得到格氏试剂溶液；

5、12)将化合物3溶液和格氏试剂溶液泵入微通道反应器中混合反应，控制微通道反应器的换热器温度在-80～-50℃，停留反应时间为60～300s；从微通道反应器出口处获得含有化合物4的反应液，经后处理得到化合物4，即α-突厥酮中间体。

6、进一步地，所述化合物3的合成路线如下：

7、

8、21)在亚氯酸钠、磷酸二氢钠和2-甲基-2-丁烯的作用下，化合物1发生pinnick氧化反应，生成化合物2；

9、22)在酸性条件下，化合物2和甲醇发生酯化闭环反应，生成化合物3。

10、进一步地，步骤21)中，所述pinnick氧化反应的溶剂为有机溶剂和水组成的混合溶剂，所述有机溶剂为丙酮或/和丁酮；

11、pinnick氧化反应的温度为20～35℃，反应时间为1～2h。

12、进一步地，步骤21)还包括对生成的化合物2进行纯化，具体操作如下：氧化反应结束后，旋蒸，然后向反应体系中加入乙酸乙酯进行萃取，将得到的有机相用无水na2so4干燥，真空浓缩，即得化合物2。

13、进一步地，步骤22)中，所述酸性条件的ph为2-4；

14、酯化闭环反应的温度为20～35℃，反应时间为4～6h。

15、上述酯化闭环反应中，酸性条件可由浓硫酸或浓磷酸提供。

16、进一步地，步骤22)还包括对生成的化合物3进行纯化，具体操作如下：酯化闭环反应结束后，向反应体系中加入饱和nahco3溶液中和体系ph至6，旋蒸除去甲醇，然后加入乙酸乙酯进行萃取，将得到的有机相进行柱层析，得到化合物3。

17、进一步地，步骤11)中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环中的任意一种或一种以上。

18、进一步地，步骤11)中，所述化合物3和烯丙基溴化镁的摩尔比为1：1。

19、进一步地，步骤12)中，所述化合物3溶液和格氏试剂溶液在微通道反应器中的流速为：化合物3溶液为5～15ml/min；格氏试剂溶液为5～15ml/min。

20、进一步地，所述后处理为化合物4的纯化，具体操作如下：向含有化合物4的反应液加入盐酸进行淬灭，旋蒸，然后向其中加入乙酸乙酯进行萃取，将得到的有机相真空浓缩，即得化合物4。

21、有益效果：本发明通过微通道反应器将柠檬醛与格氏试剂烯丙基溴化镁反应得到α-突厥酮中间体；通过对微通道反应器换热器温度和反应时间的控制，能够有效提高反应效率，降低反应副产物的产生，制备效率和产物纯度得到显著提升，从而有效解决了现有技术中反应时间长，副产物多，对设备要求高、收率和纯度低等难题。此外，本发明利用微通道反应器制备α-突厥酮中间体，整个反应安全性高、成本低、后处理简单，产物收率和纯度较高，是一种适合于工业化大规模生产α-突厥酮的新方法。

技术特征：

1.一种α-突厥酮中间体的微通道合成方法，其特征在于，合成路线如下：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物3的合成路线如下：

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤21)中，所述pinnick氧化反应的溶剂为有机溶剂和水组成的混合溶剂，所述有机溶剂为丙酮或/和丁酮；

4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，步骤21)还包括对生成的化合物2进行纯化，具体操作如下：氧化反应结束后，旋蒸，然后向反应体系中加入乙酸乙酯进行萃取，将得到的有机相用无水na2so4干燥，真空浓缩，即得化合物2。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤22)中，所述酸性条件的ph为2-4；

6.根据权利要求2或5所述的方法，其特征在于，步骤22)还包括对生成的化合物3进行纯化，具体操作如下：酯化闭环反应结束后，向反应体系中加入饱和nahco3溶液中和体系ph至6，旋蒸除去甲醇，然后加入乙酸乙酯进行萃取，将得到的有机相进行柱层析，得到化合物3。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤11)中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环中的任意一种或一种以上。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤11)中，所述化合物3和烯丙基溴化镁的摩尔比为1：1。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤12)中，所述化合物3溶液和格氏试剂溶液在微通道反应器中的流速为：化合物3溶液为5～15ml/min；格氏试剂溶液为5～15ml/min。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述后处理为化合物4的纯化，具体操作如下：向含有化合物4的反应液加入盐酸进行淬灭，旋蒸，然后向其中加入乙酸乙酯进行萃取，将得到的有机相真空浓缩，即得化合物4。

技术总结
本发明公开了一种α‑突厥酮中间体的微通道合成方法，涉及有机合成技术领域，所述α‑突厥酮中间体的结构式为：其制备如下：将环状香叶酸甲酯溶液和烯丙基溴化镁溶液泵入微通道反应器中混合反应，控制微通道反应器的换热器温度在‑80～‑50℃，停留反应时间为60～300s；从微通道反应器出口处获得含有α‑突厥酮中间体的反应液，经后处理即得α‑突厥酮中间体。本发明通过对微通道反应器的换热器温度和反应时间的控制，能够有效提高反应效率，降低反应副产物的产生，制备效率和产物纯度得到显著提升，整个反应安全性高、成本低、后处理简单，是一种适合于工业化大规模生产α‑突厥酮的新方法。

技术研发人员：魏宛莹,孙伯旺,陈剑
受保护的技术使用者：亳州宇宸生物技术有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/27