一种2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法与流程

本发明涉及有机合成，也涉及医药原料药合成，尤其是涉及一种抗ⅱ型糖尿病药物西他列汀的中间体2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法。

背景技术：

1、2,4,5-三氟苯乙酸是抗ⅱ型糖尿病药物西他列汀的中间体，西他列汀是美国默克公司研发的一种二肽基肽酶-4抑制剂、抗ⅱ型糖尿病药物，可预防并治疗ⅱ型糖尿病、高血糖、胰岛素抵抗、肥胖和高血压以及某些并发症，因此研究2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法对于研究西他列汀具有重要意义。

2、目前2,4,5-三氟苯乙酸广泛采用的合成路线是以2,4-二氯氟苯为原料经硝化、氟化得到2,4,5-三氟硝基苯，其硝基经过加氢还原、重氮还原完成脱硝，得到1,2,4-三氟苯，1,2,4-三氟苯通过blanc氯甲基化生成1,2,4-三氟苄氯，再通过取代生成2,4,5-三氟苯乙腈，最后2,4,5-三氟苯乙腈水解得到2,4,5-三氟苯乙酸。其反应路线如下：

3、

4、

5、上述路线能够成功合成2,4,5-三氟苯乙酸，但上述路线存在一些关键性问题：其一，在1,2,4-三氟苯通过blanc氯甲基化生成1,2,4-三氟苄氯的过程中，存在异构化的风险，容易生成异构体2,3,6-三氟苄氯，导致反应的选择性低，产物收率低，造成产品综合成本的上涨，使生产工艺不具备价格优势；其二，在2,4,5-三氟硝基苯的脱硝过程中，需要额外加入还原剂提供氢原子，进一步提高了生产成本。

6、基于上述情况，迫切需要研发一种新的2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法。

技术实现思路

1、为解决上述技术问题，本申请采用的技术方案是提供一种2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，以解决现有的2,4,5-三氟苯乙酸合成方法存在的反应选择性低、产物收率低、生产成本高的技术问题。

2、本申请实施例提供了一种2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，包括以下步骤：

3、（1）将2,4,5-三氟苯胺和亚硝酸钠加入到硫酸中，保温搅拌进行重氮化反应；反应结束后，加入氰化钾和氧化亚铜，保温搅拌进行氰化反应，得到2,4,5-三氟苯甲腈；

4、（2）将2,4,5-三氟苯甲腈和钯碳加入到甲醇中，在氢气气氛下升温进行催化加氢反应，得到2,4,5-三氟苄胺；将2,4,5-三氟苄胺和亚硝酸钠加入到硫酸中，再加入氰化钾，保温进行二次氰化反应，得到2,4,5-三氟苯乙腈；

5、（3）将2,4,5-三氟苯乙腈加入到硫酸中，升温保温进行水解反应，得到2,4,5-三氟苯乙酸。

6、优选的，步骤（1）中，硫酸为50%硫酸溶液，2,4,5-三氟苯胺与硫酸的摩尔比为1:3，2,4,5-三氟苯胺与亚硝酸钠的摩尔比为1:0.9～1:1.2。

7、优选的，步骤（1）中，重氮化反应的反应温度为-5～5℃，反应时间为10min。

8、优选的，步骤（1）中，2,4,5-三氟苯胺与氰化钾的摩尔比为1:0.9～1:1.1，氧化亚铜的质量为2,4,5-三氟苯胺质量的1%。

9、优选的，步骤（1）中，氰化反应的反应温度为0～20℃，反应时间为30min。

10、优选的，步骤（2）中，2,4,5-三氟苯甲腈与甲醇的质量比为1:1，2,4,5-三氟苯甲腈与钯碳的质量比为1:0.001～1:0.002。

11、优选的，步骤（2）中，催化加氢反应的反应温度为80～120℃，反应时间为2h，氢气压力为1～3mpa。

12、优选的，步骤（2）中，硫酸为50%硫酸溶液，2,4,5-三氟苄胺与硫酸的质量比为1:1，2,4,5-三氟苄胺与亚硝酸钠的摩尔比为1:1.0～1:1.2，2,4,5-三氟苄胺与氰化钾的摩尔比为1:1.0～1:1.1。

13、优选的，步骤（2）中，二次氰化反应的反应温度为10～30℃，反应时间为30min。

14、优选的，步骤（3）中，硫酸为50%硫酸溶液，2,4,5-三氟苯乙腈与硫酸的摩尔比为1:0.5～1:2.0，水解反应的反应温度为70～90℃，反应时间为4～8h。

15、本发明提供了一种2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，采用全新的合成路线，以2,4,5-三氟苯胺为原料，经过重氮化反应、氰化反应合成2,4,5-三氟苯甲腈，然后2,4,5-三氟苯甲腈经过催化加氢反应还原成2,4,5-三氟苄胺，2,4,5-三氟苄胺经过二次氰化反应合成2,4,5-三氟苯乙腈，最后对2,4,5-三氟苯乙腈进行水解，即可合成目标产物2,4,5-三氟苯乙酸。

16、与现有的合成方法相比，本发明的有益效果是：

17、（1）本发明在通过重氮化反应合成重氮盐后，不使用还原剂引入氢原子，而是使用氰化钾向苯环上引入氰基，从根本上避免了blanc氯甲基化导致的异构化现象，提高了反应选择性，提高了产物收率；此外反应无需路易斯酸催化，降低了生产成本，避免了产生大量危险的氯化氢废水废气，降低了后处理难度，易于进一步的后续反应和提纯，且安全环保，使反应更具有工业化生产优势；

18、（2）本发明在经过氰化反应合成2,4,5-三氟苯甲腈后，再通过催化加氢反应合成2,4,5-三氟苄胺，此时重氮盐受到芳环的作用，在反应条件下较为稳定，分解生成n2后与氰化钾反应直接生成2,4,5-三氟苯乙腈（其反应机理如下），重氮盐分解时不会生成碳正离子，避免了碳正离子的取代、重排、消除等一系列反应，可以高效地生成单一产物，使得反应的选择性更高，产物的收率也更高；2,4,5-三氟苄胺生成2,4,5-三氟苯乙腈的反应机理如下：

19、

20、本发明的反应选择性高，产物收率高，摩尔收率高达99.49%，生产成本低，经济性高，绿色环保，工业化应用可行性高。

技术特征：

1.一种2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，硫酸为50%硫酸溶液，2,4,5-三氟苯胺与硫酸的摩尔比为1:3，2,4,5-三氟苯胺与亚硝酸钠的摩尔比为1:0.9～1:1.2。

3.根据权利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，重氮化反应的反应温度为-5～5℃，反应时间为10min。

4.根据权利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，2,4,5-三氟苯胺与氰化钾的摩尔比为1:0.9～1:1.1，氧化亚铜的质量为2,4,5-三氟苯胺质量的1%。

5.根据权利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，氰化反应的反应温度为0～20℃，反应时间为30min。

6.根据权利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，2,4,5-三氟苯甲腈与甲醇的质量比为1:1，2,4,5-三氟苯甲腈与钯碳的质量比为1:0.001～1:0.002。

7.根据权利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，催化加氢反应的反应温度为80～120℃，反应时间为2h，氢气压力为1～3mpa。

8.根据权利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，硫酸为50%硫酸溶液，2,4,5-三氟苄胺与硫酸的质量比为1:1，2,4,5-三氟苄胺与亚硝酸钠的摩尔比为1:1.0～1:1.2，2,4,5-三氟苄胺与氰化钾的摩尔比为1:1.0～1:1.1。

9.根据权利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，二次氰化反应的反应温度为10～30℃，反应时间为30min。

10.根据权利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，硫酸为50%硫酸溶液，2,4,5-三氟苯乙腈与硫酸的摩尔比为1:0.5～1:2.0，水解反应的反应温度为70～90℃，反应时间为4～8h。

技术总结
本发明提供了一种2,4,5‑三氟苯乙酸的合成方法，采用全新的合成路线，以2,4,5‑三氟苯胺为原料，经过重氮化反应、氰化反应合成2,4,5‑三氟苯甲腈，然后2,4,5‑三氟苯甲腈经过催化加氢反应还原成2,4,5‑三氟苄胺，2,4,5‑三氟苄胺经过二次氰化反应合成2,4,5‑三氟苯乙腈，最后对2,4,5‑三氟苯乙腈进行水解，即可合成目标产物2,4,5‑三氟苯乙酸；与现有的合成方法相比，本发明的反应选择性高，产物收率高，摩尔收率高达99.49%，生产成本低，经济性高，绿色环保，工业化应用可行性高，属于有机合成技术领域。

技术研发人员：晋旭,张小垒,肖兵
受保护的技术使用者：山东国邦药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/1