一种苯并哒嗪类化合物的制备方法

本发明涉及有机合成，尤其是涉及一种苯并哒嗪类化合物的制备方法。

背景技术：

1、苯并哒嗪类化合物是一类重要的有机化合物，大都具有良好的生物、药物活性，苯并哒嗪衍生物对于如亮氨酸重复激酶2(lrrk2)、磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mtor)等受体具有较强的抑制作用，可应用于癌症、免疫功能障碍、心脑血管疾病及神经障碍等的治疗。然而，现有苯并哒嗪的合成方法多存在原料来源受限或具有较高毒性，反应步骤复杂，需要使用较高反应温度或使用金属催化剂，反应适用范围窄，收率低等问题，限制了其实际应用。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种苯并哒嗪类化合物的制备方法，该制备方法原料易得、操作简单、反应条件温和、反应适用范围广，且无需使用金属催化剂。

2、本发明提供了一种苯并哒嗪类化合物的制备方法，包括：

3、将亲电活化试剂、助剂与式(i)所示的α-取代-n-(芳基腙)类化合物在有机溶剂中反应，得到式(ii)所示的苯并哒嗪类化合物；所述亲电活化试剂为三氟甲磺酸酐，所述助剂为三芳基氧膦；

4、

5、其中，-r1与-r2各自独立地选自h、-oa、-a、-ar或-het；

6、-r3选自h、-ewg、-a、-x、-ar或-het；

7、-r4与-r5各自独立地选自h、-a、-oa、-ar、-het、-x、-sa、-nha、-naa或-ewg；

8、所述-a选自c1～c30的烷基、c1～c30的取代烷基或c3～c7的环烷基；

9、所述-ar选自取代或未取代的芳基；

10、所述-het选自含1～4个杂原子的取代或未取代的不饱和单环杂环基、含1～4个杂原子的取代或未取代的不饱和双环杂环基；

11、所述-ewg选自-coa、-coar、-cooa、-cn、-no2或-cf3；

12、所述x为卤素。

13、优选的，所述-r1与-r2各自独立地选自h、c1～c10的烷基、c1～c5的烷氧基、苄基、苯基或取代的苯基；

14、所述-r3选自h、-cn、-no2、c1～c5的烷酰基、苯甲酰基、取代苯甲酰基或-br；

15、所述-r4与-r5各自独立地选自c1～c5的烷基、c1～c5的烷氧基、c1～c5的烷硫基、c1～c5的烷胺基、苯基、-cn、-cf3、-cl或-no2。

16、优选的，所述c1～c30的取代烷基中取代基的个数为1～20；所述c1～c30的取代烷基中的取代基选自-ar和/或-het。

17、优选的，所述取代的不饱和单环杂环基与取代的不饱和双环杂环基中取代基的个数各自独立地为1～3；

18、所述取代的不饱和单环杂环基与取代的不饱和双环杂环基中取代基各自独立地选自-a、-oa、-ar、-het、-x、-sa、-nha、-naa与-ewg中的一种或多种；

19、所述取代的芳基中取代基的个数为1～5；

20、所述取代的芳基中的取代基选自-a、-oa、-ar、-het、-x、-sa、-nha、-naa与-ewg中的一种或多种。

21、优选的，所述-a选自c1～c10的烷基、c1～c10的取代烷基或c3～c7的环烷基；

22、所述-ar选自苯基、取代苯基、联苯基、取代联苯基、萘基或取代萘基；

23、所述不饱和单环杂环基选自4～7元不饱和单环杂环基；

24、所述不饱和双环杂环基选自7～12元不饱和双环杂环基；

25、所述不饱和单元杂环基与不饱和双环杂环基中的杂原子各自独立地选自n、o与s中的一种或多种。

26、优选的，所述亲电活化试剂三氟甲磺酸酐与助剂三芳基氧膦类化合物的摩尔比为(0.2～6.0)：1。

27、优选的，所述助剂三芳基氧膦类化合物选自三苯基氧膦和/或三(4-甲基苯基)氧膦。

28、优选的，所述亲电活化试剂三氟甲磺酸酐与式(i)所示的α-取代-n-(芳基腙)类化合物的摩尔比为(0.5～6.0)：1。

29、优选的，所述亲电活化试剂三氟甲磺酸酐与助剂三芳基氧膦类化合物的摩尔比为(0.5～2.0)：1。

30、优选的，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、乙腈、氯苯、硝基苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺与二甲基亚砜中的一种或多种；

31、所述反应的温度为-15℃～80℃；反应的时间为0.1～6.0h。

32、本发明提供了一种苯并哒嗪类化合物，具有式(ii)所示的结构：

33、

34、其中，-r1与-r2各自独立地选自h、-oa、-nha、-nhar、-a、-ar或-het；

35、-r3选自h、-ewg、-a、-x、-ar或-het；

36、-r4与-r5各自独立地选自h、-a、-oa、-ar、-het、-x、-sa、-nha、-naa或-ewg；

37、所述-a选自c1～c30的烷基、c1～c30的取代烷基或c3～c7的环烷基；

38、所述-ar选自取代或未取代的芳基；

39、所述-het选自含1～4个杂原子的取代或未取代的不饱和单环杂环基、含1～4个杂原子的取代或未取代的不饱和双环杂环基；

40、所述-ewg选自-coa、-coar、-cooa、-cn、-no2或-cf3；

41、所述x为卤素。

42、与现有技术相比，本发明提供了一种苯并哒嗪类化合物的制备方法，包括：将亲电活化试剂及助剂与式(i)所示的α-取代-n-(芳基腙)类化合物在有机溶剂中反应，得到式(ii)所示的苯并哒嗪化合物；其中，-r1与-r2各自独立地选自h、-oa、-a、-ar或-het；-r3选自h、-ewg、-a、-x、-ar或-het；-r4选自h、-a、-oa、-ar、-sa、-nha或-naa；-r5与-r6各自独立地选自h、-a、-oa、-ar、-het、-x、-sa、-nha、-naa或-ewg；所述-a选自c1～c30的烷基、c1～c30的取代烷基或c3～c7的环烷基；所述-ar选自取代或未取代的芳基；所述-het选自含1～4个杂原子的取代或未取代的不饱和单环杂环基、含1～4个杂原子的取代或未取代的不饱和双环杂环基；所述-ewg选自-coa、-coar、-cooa、-cn、-no2或-cf3；所述x为卤素。与现有技术相比，本发明利用亲电活化试剂促进α-取代-n-(芳基腙)类化合物的成环反应，实现了苯并哒嗪类化合物的合成，该合成方法具有原料易得、操作简单、反应条件温和、反应适用范围广，且无需使用金属催化的优点。

技术特征：

1.一种苯并哒嗪类化合物的制备方法，其特征在于，包括：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述-r1与-r2各自独立地选自h、c1～c10的烷基、c1～c5的烷氧基、苄基、苯基或取代的苯基；

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述c1～c30的取代烷基中取代基的个数为1～20；所述c1～c30的取代烷基中的取代基选自-ar和/或-het。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述取代的不饱和单环杂环基与取代的不饱和双环杂环基中取代基的个数各自独立地为1～3；

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述-a选自c1～c10的烷基、c1～c10的取代烷基或c3～c7的环烷基；

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述亲电活化试剂三氟甲磺酸酐与助剂三芳基氧膦类化合物的摩尔比为(0.5～6.0)：1。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述助剂三芳基氧膦类化合物选自三苯基氧膦和/或三(4-甲基苯基)氧膦。

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述亲电活化试剂三氟甲磺酸酐与式(i)所示的α-取代-n-(芳基腙)类化合物的摩尔比为(0.5～6.0)：1；

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、乙腈、氯苯、硝基苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺与二甲基亚砜中的一种或多种；

10.一种苯并哒嗪类化合物，其特征在于，具有式(ii)所示的结构：

技术总结
本发明提供了一种苯并哒嗪类化合物的制备方法，该方法以式(I)所示的α‑取代‑N‑(芳基腙)类化合物为原料，在亲电活化试剂三氟甲磺酸酐和助剂三芳基氧膦共同作用下经分子内成环反应得到式(II)所示的苯并哒嗪类化合物。与现有技术中苯并哒嗪类化合物的合成方法相比，本发明利用亲电活化策略实现了多取代苯并哒嗪类化合物的合成，该合成方法具有原料易得、操作简单、反应条件温和、反应适用范围广，且避免了传统工艺采用的高毒性原料、中间体的使用，具有绿色环保优势；

技术研发人员：董德文,李佳乘,张睿,胡佳娜,王钰
受保护的技术使用者：中国科学院长春应用化学研究所
技术研发日：
技术公布日：2024/4/17