专利名称:1,2,3-o-三-乙酰基-5-脱氧-d-核糖的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种医药中间体的合成方法，特别涉及一种广谱、高效、低毒抗 肿瘤药物，如5'-脱氧-5氟尿嘧啶核苷、5'-脱氧-5氟胞嘧啶核苷、5'-脱氧胸苷、 5'-脱氧腺苷、卡培他滨等5'-脱氧核苷类药物的重要中间体制备方法，具体说是 1,2,3-0-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成方法。
技术背景
1， 2， 3-0-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖是合成核苷类药物的重要中间体，目前 该中间体的合成方法是以肌苷为原料与醋酐反应制备的(王成举、汤东林，专利 公开号CN200710019873.7，熔点66 67。C)。由于用碘/咪唑/三苯基膦体系使 肌苷核糖5位羟基取代，成本较高，且乙酰化断键温度较高，副产物较多，难以 结晶。
发明内容
本发明的目的是提供一种l， 2， 3-0-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成方法， 以D-核糖起始原料，依次经甲苷化、丙叉化、酯化(一锅法)、还原、水解、乙 酰化得到1， 2， 3-0-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖，副产物少，工艺简单，反应条 件温和，易于控制，产品得率与纯度高。
本发明的技术方案如下
一种l， 2， 3-0-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成方法，其特征在于以D-核 糖为起始原料经甲苷化、丙叉化、酯化得到中间体(1)2， 3-0-异丙叉基-5-0-对甲苯磺酰基-D-呋喃甲苷，中间体(I )经碘化纳或碘化钾碘代反应得到中间 体(II)无色油状物2， 3-0-异丙叉基-5-碘代-5-脱氧-D-呋喃甲苷，中间体(II) 经催化氢化得到产物中间体(III) 2， 3-0-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲基糖苷，最 后水解、乙酰化得到目标产物1,2,3-0-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖。
所述的1， 2， 3-0-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成方法，其特征在于依次 进行下列步骤
(1)、将D-核糖与无水甲醇或乙醇、丙酮的混合液用浓硫酸调节至pH3 4， 30
。C搅拌反应至结束，TLC过程控制(乙酸乙酯石油醚60 9(TC二9: 1);用吡 啶或三乙胺调节反应液至pH6-7，抽滤，再回收甲醇或乙醇、丙酮至干，加入对 甲苯磺酰氯酯化，反应得到中间体(I );
(2) 、将中间体(I )用丁酮加热溶解，加入碘化钠或碘化钾加热回流至原料消 失，TLC过程控制(乙酸乙酉旨石油醚60 9(TC二1: 1)，滤除无机盐，回收溶
剂至干，并在二氯甲垸、水中分配，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗涤 有机相，用无水硫酸钠或镁干燥，回收溶剂得中间体(n);
(3) 、中间体(II)用甲醇与三乙胺溶解，通氢气进行氢化至不吸收氢气为止， 将反应液静置，吸取上清液，再用无水甲醇洗涤催化剂2 3次，合并甲醇液， 回收溶剂至干，用二氯甲烷萃取，水洗涤，干燥得中间体(III) 2， 3-0-异丙叉
基-5-脱氧-D-呋喃甲苷；
(4) 、中间体(III)加入水中，用乙酸或盐酸调节pH3-4，在强酸型阳离子树脂 存在的条件下，于50 6(TC水解，反应结束后，用碳酸氢钠调节溶液pH值至6 7，蒸干水分，向反应产物中加入无水吡啶或三乙胺溶解，加乙酸酐室温搅拌反 应至反应结束，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取分离、用甲醇结晶得到白 色固体l， 2， 3-0-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖。
所述的1， 2， 3-0-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成方法，其特征在于更具 体的步骤为
(1) 、将D-核糖与3 8倍量的甲醇或乙醇、3-8倍量丙酮的混合液用浓硫酸调节 至pH3 4，搅拌，反应至结束，TLC检测原料点消失(乙酸乙酯石油醚60 90°C=9: 1);用吡啶或三乙胺调节反应液至pH6-7，过滤，再回收甲醇或乙醇、 丙酮至干，加入1.1 1.2倍量摩尔比对甲苯磺酰氯酯化，室温搅拌24h，将反应 液倒入冰水中剧烈搅拌，析晶、抽滤水洗涤、5(TC干燥得白色固体，2， 3-0-异 丙叉基-5-0-对甲苯磺酰基-D-呋喃甲苷；
(2) 、将2， 3-0-异丙叉基-5-0-对甲苯磺酰基-D-呋喃甲苷用2-3倍量体积的2-丁酮加热溶解，加入3倍量摩尔比碘化钠或碘化钾加热回流进行碘代反应，至反 应结束，TLC检测原料点消失(乙酸乙酯石油醚60 90°C = 1: 1)，将反应 液冷却，过滤去无机盐，减压回收溶剂，在二氯甲垸、水中分配，水层用二氯甲 垸洗涤，合并有机层，水洗，干燥得到2， 3-0-异丙叉基-5-碘代-5-脱氧-D-呋喃 甲苷；
(3) 、 2， 3-O-异丙叉基-5-碘代-5-脱氧-D-呋喃甲苷经过5 10倍量甲醇与0.5 l倍量三乙胺溶解，通氢气进行氢化还原至反应结束，TLC检测原料点消失(乙 酸乙酯石油醚60 9(TC二1: 1)，用二氯甲垸萃取分离得到2， 3-0-异丙叉基 -5-脱氧-0-呋喃甲苷；
(4) 、 2， 3-0-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲苷加入5 8倍量水，用乙酸或盐酸调 节pH3-4，并加入30% 50%体积比强酸型阳离子树脂催化，于50 6(TC条件 下水解，反应结束，TLC检测原料点消失(乙酸乙酯石油醚60 卯匸=1: 1)， 用碳酸氢钠调节溶液pH值至6 7，蒸干水分，向反应产物中加入0.5 1倍量 无水吡啶溶解，加入3-4倍量摩尔比乙酸酐室温搅拌反应过夜，室温反应12h以 上，TLC检测原料点消失(乙酸乙酯石油醚60 90。C^h 1)，将反应液倒入 冰水中，用二氯甲烷萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠或碳酸钠溶液，5%稀盐 酸、水洗涤、干燥、回收溶剂，再加入甲醇冷冻、析晶、抽滤、水洗、干燥得得 到白色固体l， 2， 3-0-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖。
其合成路线如下
本方法采用一锅法合成酯化物，操作简单，反应条件温和，易于控制，较适 宜工业化生产，产品纯度高(HPLC， >98.5%)，产品收率高，四步总产率为37.8 %。
具体实施方式
(1) 2， 3-0-异丙叉基-5-0-对甲苯磺酰基-D-呋喃甲苷(I )的合成 将150g核糖加入三口烧瓶中，分别加入5倍量甲醇、丙酮40。C搅拌，用浓
硫酸调pH3 4，搅拌至澄清，TLC检测反应程度(乙酸乙酯石油醚6。~9化=9: 1)，反应结束后，加吡啶或三乙胺调pH6 7，搅拌20min，抽滤、减压回收溶 剂至干，直接分批加入210g甲苯磺酰氯酯化，至反应终点时，将反应液倒入冰 水中冷却、析晶得到2， 3-0-异丙叉基-5-0-对甲苯磺酰基-D-呋喃甲苷，精制得 白色固体289g， mp78 80。C，收率80%。
(2) 2， 3-0-异丙叉基-5-碘代-5-脱氧-D-呋喃甲苷(II)的合成
将289g中间体(I )用3倍量2-丁酮加热溶解，再加入370g碘化钠加热回 流至原料消失，TLC检测反应程度(乙酸乙酯石油醚6。，。。 = 1: 1)，反应结束 后，将反应液冷却，去无机盐，减压回收溶剂，在二氯甲垸、水中分配，水层用 二氯甲烷洗涤，合并有机层，水洗，干燥得到无色油状物中间体(II) 228g，产 率90%。
(3) 2， 3-0-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲苷(III)的合成 将上述油状物228g加5倍量甲醇、100ml三乙胺中溶解，用氢气室温氢化
至原料点消失TLC检测反应程度(乙酸乙酯石油醚60~9(^ = 1: 1)，反应结束
后，用二氯甲烷萃取分离得无色油状物中间体(III) 121g，产率89%。
(4) 1，2，3-0-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成 将上述121g油状物加入三口烧瓶，加入5倍量水，用乙酸调节pH值3 4，
加入35g强酸型阳离子树脂催化水解，50 6(TC保温反应，TLC检测反应程度 (乙酸乙酯石油醚60 9(rc二2: 3)，反应结束后，用碳酸氢钠调pH6 7，减压 回收溶剂至干，加入无水吡啶溶解，分批加入乙酸酐，室温反应12h以上，TLC 检测反应程度(乙酸乙酯石油醚60~9化=2: 3)，萃取分离得到黄色油状物，加 入甲醇冷冻、析晶、抽滤、水洗、干燥得无色晶体100g，产率59%， mp62 64 。C。
权利要求
1、一种1，2，3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成方法，其特征在于以D-核糖为起始原料经甲苷化、丙叉化、酯化得到中间体(I)2，3-O-异丙叉基-5-O-对甲苯磺酰基-D-呋喃甲苷，中间体(I)经碘化纳或碘化钾碘代反应得到中间体(II)无色油状物2，3-O-异丙叉基-5-碘代-5-脱氧-D-呋喃甲苷，中间体(II)经催化氢化得到产物中间体(III)2，3-O-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲基糖苷，最后水解、乙酰化得到目标产物1，2，3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖。
2、 根据权利要求
1所述的1， 2， 3-0-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成方法， 其特征在于依次进行下列步骤(1) 、将D-核糖与无水甲醇或乙醇、丙酮的混合液用浓硫酸调节至pH3 4， 30。C搅拌反应至结束，TLC过程控制(乙酸乙酯石油醚60 90匸=9: 1);用 吡啶或三乙胺调节反应液至pH6-7，抽滤，再回收甲醇或乙醇、丙酮至干，加入 对甲苯磺酰氯酯化，反应得到中间体(I );(2) 、将中间体(I )用丁酮加热溶解，加入碘化钠或碘化钾加热回流至原 料消失，TLC过程控制(乙酸乙酯石油醚60 9(TC二1: 1)，滤除无机盐，回 收溶剂至干，并在二氯甲烷、水中分配，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，水 洗涤有机相，用无水硫酸钠或镁干燥，回收溶剂得中间体(II);(3) 、中间体(II)用甲醇与三乙胺溶解，通氢气进行氢化至不吸收氢气为 止，将反应液静置，吸取上清液，再用无水甲醇洗涤催化剂2 3次，合并甲醇 液，回收溶剂至干，用二氯甲垸萃取，水洗涤，干燥得中间体(III) 2， 3-0-异 丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲苷；(4) 、中间体(III)加入水中，用乙酸或盐酸调节pH3-4，在强酸型阳离子 树脂存在的条件下，于50 6(TC水解，反应结束后，用碳酸氢钠调节溶液pH值 至6 7，蒸干水分，向反应产物中加入无水吡啶或三乙胺溶解，加乙酸酐室温 搅拌反应至反应结束，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取分离、用甲醇结晶 得到白色固体l， 2， 3-0-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖。
3、 根据权利要求
2所述的1， 2， 3-0-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成方法， 其特征在于(1)、将D-核糖与3 8倍量的甲醇或乙醇、3-8倍量丙酮的混合液用浓硫酸调节至pH3 4，搅拌，反应至结束，TLC检测原料点消失(乙酸乙酯石油醚 60 90°C=9: 1);用吡啶或三乙胺调节反应液至pH6-7，过滤，再回收甲醇或 乙醇、丙酮至干，加入1.1~1.2倍量摩尔比对甲苯磺酰氯酯化，室温搅拌24h， 将反应液倒入冰水中剧烈搅拌，析晶、抽滤水洗涤、5(TC干燥得白色固体，2， 3-0-异丙叉基-5-0-对甲苯磺酰基-D-呋喃甲苷；(2) 、将2， 3-0-异丙叉基-5-0-对甲苯磺酰基-D-呋喃甲苷用2-3倍量体积的 2-丁酮加热溶解，加入3倍量摩尔比碘化钠或碘化钾加热回流进行碘代反应，至 反应结束，TLC检测原料点消失(乙酸乙酯石油醚60 901: = 1: 1)，将反 应液冷却，过滤去无机盐，减压回收溶剂，在二氯甲垸、水中分配，水层用二氯 甲烷洗涤，合并有机层，水洗，干燥得到2， 3-0-异丙叉基-5-碘代-5-脱氧-D-呋 喃甲苷；(3) 、 2， 3-0-异丙叉基-5-碘代-5-脱氧-D-呋喃甲苷经过5 10倍量甲醇与 0.5 1倍量三乙胺溶解，通氢气进行氢化还原至反应结束，TLC检测原料点消 失(乙酸乙酯石油醚60 90°C = 1: 1)，用二氯甲烷萃取分离得到2， 3-0-异 丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲苷；(4) 、 2， 3-0-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲苷加入5 8倍量水，用乙酸或盐 酸调节pH3-4，并加入30% 50%体积比强酸型阳离子树脂催化，于50 6(TC 条件下水解，反应结束，TLC检测原料点消失(乙酸乙酯石油醚60 9(TC二1: 1)，用碳酸氢钠调节溶液pH值至6 7，蒸干水分，向反应产物中加入0.5 1 倍量无水吡啶溶解，加入3-4倍量摩尔比乙酸酐室温搅拌反应过夜，室温反应12h 以上，TLC检测原料点消失(乙酸乙酯石油醚60 9(TC二1: 1)，将反应液倒 入冰水中，用二氯甲烷萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠或碳酸钠溶液，5%稀 盐酸、水洗涤、干燥、回收溶剂，再加入甲醇冷冻、析晶、抽滤、水洗、干燥得 得到白色固体l， 2， 3-0-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖。
专利摘要
本发明公开了一种1，2，3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成方法，以D-核糖为起始原料经甲苷化、丙叉化、酯化(一锅法)得到2，3-O-异丙叉基-5-O-对甲苯磺酰基-D-呋喃甲苷，经还原、水解、乙酰化得到目标产物1，2，3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖。合成工艺简便、反应条件缓和、原料价廉易得、成本低、无环境污染、总收率高，四步总收率达37.8％，比较适宜工业生产，产物熔点62～64℃。
文档编号C07H13/00GKCN101182342SQ200710191269
公开日2008年5月21日 申请日期2007年12月7日
发明者朱仁发 申请人:合肥学院导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan