专利名称:6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的制造方法
本发明所涉及的是一种制备6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的工艺方法，它利用6-β-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物与亚硝基化剂在有一种无机酸或有机强酸以及溴的存在下所进行的反应来制造的。
对于某些细菌抵抗β-内酰胺抗菌素的能力与这些细菌产生并分泌β-内胺酶(B-lacfamase)的能力之间联系的推测导致了人们对B-内酰胺酶抑制剂的大量研究工作。
由第7806126号荷兰专利申请已知，青霉烷酸1，1-二氧化物及其盐和酯具有实用的药物学性质，例如用作存在于细菌中的B-内酰胺酶之有效抑制剂。在上述荷兰专利申请中，叙述了一种通过青霉烷酸的氧化来制备青霉烷酸1，1-二氧化物及其盐和酯的工艺方法。
在第8001285号荷兰专利中叙述了另外一种制造青霉烷酸1，1-二氧化物的工艺方法。在该申请中，先使6-氨基青霉烷酸进行重氮化-溴化反应，随后将所生成的6，6-二溴青霉烷酸氧化成6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物并将后者脱卤而制得青霉烷酸1，1-二氧化物。
在第83200541号欧洲专利申请中，叙述了一种用6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物经重氮化一溴化反应制造6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物和6-α一溴青霉烷酸1，1-二氧化物混合物的工艺方法。混合物中二溴代物的相对量通常为80-90%一溴代物的相对量为10-20%。这样制得的含溴化合物混合物可以被还原成青霉烷酸1，1-二氧化物，例如按第83200542号欧洲专利申请所述的方法进行还原。
在上述第83200541号欧洲专利申请中，6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物与6-α-溴青霉烷酸1，1-二氧化物的混合物是用6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物在有溴化氢及溴存在下与一种亚硝基化试剂反应而制得的。该反应是在-20℃与30℃之间的温度下，用至少等摩尔量的亚硝基化试剂，在有1-5当量的无机强酸或有机强酸存在下，在水和一种部分与水混溶或完全与水混溶的有机介质混合物中进行，该混合物或为真溶液，或为悬浮液，其中水的量为1-20%(体积比)，水中含有溴化氢和溴，两者的量至少为等摩尔。选择性地，能使用某种辅助试剂，它能有助于重氮化中间产物溴化，其用量满足，辅助试剂对原料氨基青霉烷酸1，1-二氧化物的摩尔比变化从10%到至少相等。在上述欧洲专利申请的各实施例中，不论公开是否完全，6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物与6-α-溴青霉烷酸1，1-二氧化物的最大产率，以原始的6-氨基-青霉烷酸为基准计算则都不超过70%。
现已发现，将少量的醇添加到6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物的重氮化一溴化反应混合物中，以制备纯6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物，能够得到的产率比欧洲专利申请83200541所述产率高得多。因此，本发明所涉及的是一种用6-β-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物与亚硝基化试剂在有一种无机酸或有机强酸以及溴存在下进行反应来制造6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的工艺方法，其特征在于，反应混合物中有一种醇存在。
如果使用本发明所提出的工艺方法，则能以90%的产率来制造纯的6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物。同第83200541号欧洲专利申请所述的工艺方法相比，本发明将溴化物的产量相对地提高30%左右。这意味着，在旧工艺方法制备时，溴化物的成本要比用本发明的工艺方法制造的二溴代化合物高30%。本发明的实施例3和实施例6，作为例子说明了产率的增加。在保持所有的其它反应条件相同时，添加少量甲醇使6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的产率从53%增加到90%。
另外，本发明工艺方法的回收步骤一般要比上述第83200541号欧洲专利申请中所述工艺方法的回收步骤更简单。在该欧洲专利申请中，必需用共沸蒸馏法或用真空蒸发法除去可与水混溶的溶剂，否则，若从水层中萃取产品就会引起麻烦。由于本发明的反应是可以在与水不混溶的溶剂中进行的，例如在二氯甲烷中进行，所以，就不再需要除去水溶性溶剂步骤，这对大规模化工生产来说是一个重要的特性。
本申请的另一个优点是，所制得的6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物具有高的纯度。因此，最终所需的产品，即青霉烷酸1，1-二氧化物也就具有高的纯度。这是用于制造药物的化合物之重要特性。另外，用本发明的工艺方法所制得的是纯6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物，而且不混有6-α-溴青霉烷酸1，1-二氧化物，这对最终产物产品质量也会产生好的影响。
用已知的方法可以将6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物转化成所需的青霉烷酸1，1-二氧化物。譬如，按第2045755号英国专利申请所述的方法进行转化。当然，象第83200542号欧洲专利申请中所述的工艺方法也是可以使用的。
反应进行时，先往6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物的有机溶剂溶液或悬浮液中加入溴，氢溴酸水溶液及醇，随后加入亚硝基化试剂。经5分钟至1小时的搅拌之后，将可能含有的过量溴除去，例如用添加亚硫酸氢钠水溶液的方法来除去过量溴。经用有机溶剂萃取，用通常的方法干燥并蒸发掉溶剂，即可得到所需要的6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物。
本发明之工艺方法中可用的醇，举例来说可为甲醇，乙醇，丙醇，i-丙醇，t-丁醇，戊醇，己醇，环己醇，1、2-丙二醇及丙三醇。然而本发明的范围并不局限于上面提及的醇，而是也可以扩大到其它的醇。以使用具有1-4个碳原子的链烷醇或链烷二醇为佳，而以使用甲醇更佳。所用醇的量，以原始的6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物为基准计算，可在1当量至10当量的范围内变动。以使用2-6当量的醇为佳，4当量更佳。无机酸或有机强酸的例子为氢溴酸，盐酸，硫酸，磷酸，氨基磺酸，氯醋酸，二氯醋酸，三氟醋酸。以使用氢溴酸为佳。
反应可在其中进行的合适有机溶剂，可使用惰性有机溶剂，例如二氯甲烷，三氯甲烷及乙腈，以使用二氯甲烷为佳。
反应可在-20℃与30℃之间的温度范围内进行，以在-10℃与15℃之间为佳。
反应中所用的亚硝基化试剂可为金属亚硝酸盐或亚硝基烷基酯(alRylnifrifl)。以使用硝酸钠为佳。
原料6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物可以用第0030771号欧洲专利中所述的方法来制备。
下列的非限制性实施例说明了本发明。
附注1.在所有的实施例中均使用不含醇的二氯甲烷。
2.6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的纯度系用60MHZ核磁共振谱测定。除另有说明外，测定时，在二甲基亚砜-d6中用马来酸作参比物，或在丙酮-d6中用2，6-二氯乙酰苯作参比物。
实施例1向冷却到-5℃～0℃左右的6-β-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物(6.2克;HPLC法测定的纯度为90%;22.5毫摩尔)与二氯甲烷(75毫升)的悬浮液中添加溶有溴(6.0克;37.5毫摩尔)的二氯甲烷(25毫升)，氢溴酸(7.1毫升;64.0毫摩尔)及甲醇(2毫升;49.4毫摩尔)溶液。将亚硝酸钠(2.05克;29.7毫摩尔)在10-15分钟内分批加入，在加入亚硝酸钠(2.05克;29.7毫摩尔)的过程中，将反应混合物保持在0℃-5℃。在相同的温度下将反应混合物继续搅拌30分钟。在0℃至5℃时，滴加亚硫酸氢钠溶液(35毫升;10%水溶液)，直至溴色消失。用三氯甲烷(4×200毫升)对反应混合物进行萃取。用盐水(2×100毫升)洗涤合并在一起的萃取液并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，用n-己烷洗涤并减压干燥，得到7.29克6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物。红外光谱IR(KBr)2700-3300，1811，1740，1333Cm-1;核磁共振(NMR)(DMSO-dc二甲基亚砜(含有6个氘)，以PPm为单位的各值，TMS，60MHZ);1.43(S，3H，CH3)，1.53(S，3H CH3)，4.27(S，1H，C3H)，6.02(S，1H，C5H)。纯度为99.1%因而产率为82.2%。纯度系用60MHZNMR谱以马来酸作参比物来测定的。
实施例2按实施例1所述的方法进行反应，但所用的甲醇量为3毫升(74.1毫摩尔)，不是2毫升。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分离产量为7.93克(纯度为98.5%)，因而产率为88.9%。
实施例3按实施例1所述的方法进行反应，但甲醇的用量以4毫升(98.75毫摩尔)代替2毫升。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分离产量为7.98克(纯度为99.1%)，因而产率为89.9%。
实施例4按实施例1所述的方法进行反应，但甲醇的用量以5毫升(123.4毫摩尔)代替2毫升。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分离产量为8.09克(纯度为90.9%)，因而产率为83.6%。
实施例5按实施例1所述的方法进行反应，但甲醇的用量以6毫升(148.1毫摩尔)代替2毫升。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分离产量为8.23克(纯度为92.6%)，因而产率为86.7%。
实施例6按实施例1所述的方法进行反应，但氢溴酸的用量为7.46毫升(67毫摩尔)，不使用甲醇。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分离产量为4.72克(纯度为98.8%)，因而产率为53.1%。
实施例7按实施例6所述的方法进行反应，但甲醇的用量为0.1毫升(2.47毫摩尔)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分离产量为5.1克(纯度为97.15%)，因而产率为57.2%。
实施例8按实施例6所述的方法进行反应，但甲醇的用量为0.4毫升(9.9毫摩尔)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分离产量为5.76克(纯度为94.85%)，因而产率为62.3%。
实施例9按实施例6所述的方法进行反应，但甲醇的用量为1毫升(24.7毫摩尔)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分离产量为7.08克(纯度为99.4%)。因而产率为80.1%。
实施例10按实施例6所述的方法进行反应，但甲醇的用量为2毫升(49.4毫摩尔)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分离产量为7.72克(纯度为96.9%)，因而产率为85.2%。
实施例11按实施例1所述的方法进行反应，但甲醇的用量为3毫升(74.06毫摩尔)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分离产量为7.54克(纯度为90.6%)，因而产率为84.6%。
实施例12按实施例6所述的方法进行反应，但甲醇的用量为4毫克(98.8毫摩尔)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分离产量为8.00克(纯度为96.97%)，因而产率为88.3%。
实施例13按实施例6所述的方法进行反应，但甲醇的用量为5毫升(123.4毫摩尔)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分离产量为8.17克(纯度为95.7%)，因而产率为89%。
实施例14按实施例6所述的方法进行反应，但甲醇的用量为6毫升(148.1毫摩尔)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分离产量为8.01克(纯度为97.7%)，因而产率为89%。
实施例15按实施例1所述的方法进行反应，但甲醇的用量为7毫升(172.8毫摩尔)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分离产量为7.10克(纯度为94.3%)，因而产率为77%。将分离出产品后剩下的母液在真空中浓缩，干燥。对残余物的核磁共振(NMR)分析表明，残余物中含有0.4克6，6-二溴青霉烷酸1，1二氧化物，这部分的产率为5.3%，因而总产率为82.3%。
实施例16按实施例6所述的方法进行反应，但用甲醇(75毫升)代替二氯甲烷作为溶剂，加入溶于甲醇(125毫升)的溴(5.99克，37.5毫摩尔)。在将过量的溴中和之后。在PH3.5时用三氯甲烷进行萃取。初产品的分离产量为5.83克。初产品的核磁共振谱表明，初产品中有6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物，6-α-溴青霉烷酸1，1-二氧化物及6-溴-6-甲氧基青霉烷酸1，1-二氧化物(摩尔比分别为2.8∶6.9∶9.5)，还有分裂产物。这些化合物的产量系用60兆赫核磁共振谱以马来酸作参比物来测量的(产率分别为13.05%;26.95%及41.05%)，因而6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的产率为22.4%;6-溴-6-甲氧基青霉烷酸1，1-二氧化物的产率为31.1%。6-溴-6-α-甲氧基青霉烷酸1，1-二氧化物的结构是按下述方法鉴别相应的甲基脂来确定的取3克上述初制含溴酸溶入乙醚中并冷却到0℃。然后，加入重氮甲烷(的乙醚溶液)，直到黄颜色不再消失为止。在同一温度下，将该混合物搅拌45分钟。添加冰醋酸破坏过量的重氮甲烷。减压除去溶剂。将所得到的产物溶于乙酸乙脂(60毫升)中，加水(10毫升)并将该溶液冷却到0℃左右。然后，用1N NaOH将PH调至7.0。将有机层分离出来，用盐水洗涤，在无水硫酸镁上面进行干燥，并减压除去溶剂，得到一种油状粘稠液(2.59克)，该油状粘稠液含有一种由主要产物6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的甲基酯，6-α-溴青霉烷酸1，1-二氧化物的甲基脂及6-溴-6-α-甲氧基青霉烷酸1，1-二氧化物的甲基酯所组成的混合物。取2.2克这样混合物用HPLC(Mlrck column c)以乙酸乙脂己烷(1∶3)作稀释剂进行色谱分离。将含有6-溴-6-α-甲氧基青霉烷酸1，1-二氧化物甲基酯的部分收集起来并减压蒸发得到一种固体产物，产量为0.889克，IR(CHCl3)1810，1760，1339Cm1。NMR(CDCl3)值以PPm为单位TMS，60兆赫1.42(S，3H)，1.63(S，3H)，3.68(S，3H)，3.88(S，3H)，4.53(S，1H)，4.30(S，1H)。质谱m/l355，357。
实施例17按实施例1所述的方法进行反应，但HBr的用量为7.83毫升(7.04毫摩尔)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分离产量为7.76克(纯度为98.1%)，因而产率为86.6%。
实施例18按实施例17所述的方法进行反应，但甲醇的用量为3毫升(74.1毫摩尔)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分离产量为7.73克(纯度为93.75%)，因而产率为82.5%。
实施例19按实施例17所述的方法进行反应，但甲醇的用量为4毫升(98.8毫摩尔)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分离产量为7.96克(纯度为99.8%)，因而产率为90.3%。
实施例20按实施例17所述的方法进行反应，但甲醇的用量为5毫升(123.4毫摩尔)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分离产量为8.01克(纯度为96.65%)，因而产率为88.1%。
实施例21按实施例17所述的方法进行反应，但甲醇的用量为6毫升(148.13毫摩尔)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分离产量为8.09克(纯度为96.9%)，因而产率为89.1%。
实施例22按实施例1所述的方法进行反应，但甲醇的用量为4毫升(98.8毫摩尔)，氢溴酸的用量为1毫升(8.98毫摩尔)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分离产量为5.70克(纯度为83.6%)，因而产率为54.8%。
实施例23按实施例22所述的方法进行反应，但氢溴酸的用量为2毫升(17.96毫摩尔)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分离产量为7.43克(纯度为87.95%)，因而产率为75.2%。
实施例24按实施例22所述的方法进行反应，但氢溴酸的用量为3毫升(26.94毫摩尔)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分离产量为7.63克(纯度为89.55%)，因而产率78.6%。
实施例25按实施例22所述的方法进行反应，但氢溴酸的用量为4.63毫升(41.56毫摩尔)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分离产量为7.81克(纯度为93.95%)，因而产率为84.4%。
实施例26按实施例22所述的方法进行反应，但氢溴酸的用量为5.3毫升(47.56毫摩尔)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分离产量为7.77克(纯度为95.7%)，因而产率为85.6%。
实施例27按实施例22所述的方法进行反应，但氢溴酸的用量为6.4毫升(57.56毫摩尔)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分离产量为7.84克(纯度为95.2%)，因而产率为85%。
实施例28按实施例22所述的方法进行反应，但氢溴酸的用量为9.17毫升(82.35毫摩尔)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分离产量为7.79克(纯度为97.35%)，因而产率为86.1%实施例29
按实施例1，使用6-β-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物(31克;HPLC法的纯度为90%;112.5毫摩尔)，二氯甲烷(375毫升)，溴(30克;187.5毫摩尔)的二氯甲烷(125毫升)溶液，氢溴酸(35.4毫升;318毫摩尔)，甲醇(20毫升;493.8毫摩尔)，亚硝酸钠(10.25克;148.5毫摩尔)，偏亚硫酸氢钠(18克溶于180毫升水中)及盐水(2×500毫升)来进行反应及处理。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分离产量为39.65克(纯度为99.3%)因而产率为89.6%。
实施例30按实施例1所述的方法进行反应，但甲醇的用量为4毫升(98.75毫摩尔)，氢溴酸的用量为7.46毫升(67毫摩尔)并用亚硝酸戊酯3.95毫升(29.7毫摩尔)代替亚硝酸钠。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分离产量为7.0克(纯度为93.75%)，因而产率为75.5%。
实施例31按实施例12所述的方法进行反应，但所用6-β-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物的量为6.2克(HPLC法的纯度为88%;22毫摩尔)，并用甲磺酸(75毫升;67.0毫摩尔)代替氢溴酸(7.46毫升，67.0毫摩尔)。分离产量为1.06克。
实施例32按实施例31所述的方法进行反应，但使用H3BO3(4.14克;67毫摩尔)代替甲磺酸。分离产量为3.65克。
实施例33按实施例31所述的方法进行反应，但使用磷酸7.5毫升(67毫摩尔)代替甲磺酸。分离产量为5.98克。
实施例34
按实施例31所述的方法进行反应，但使用硫酸(7.5毫升，67毫摩尔)代替甲磺酸。分离产量为2.97克。
实施例35按实施例12所述的方法进行反应，但用6-β-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物(6.2克;HPLC纯度为88%22毫摩尔)并以三氯甲烷代替二氯甲烷作溶剂，分离产量为7.15克。
实施例36按实施例35所述的方法进行反应，但用乙酸乙酯代替三氯甲烷作溶剂。分离产量为5.68克，其中含有约6%的6-α-溴青霉烷酸1，1-二氧化物。母液在分离出产品后还含有(用HPLC法)6.5%的6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物及3.7%的6-α-溴-青霉烷酸1，1-二氧化物。从母液中蒸发掉溶液后，其总重量为1.52克。
实施例37按实施例35所述的方法进行反应，但使用乙腈代替三氯甲烷作溶剂。分离产品量为7.15克其中含有约4%的6-α-溴青霉烷酸1，1-二氧化物(用HPLC法)。
实施例38按实施例35所述的方法进行反应，但使用四氢呋喃代替三氯甲烷作溶剂。此外，用纯溴代替溴在溶剂中的溶液加入反应混合物中(在-5--0℃)。分离产量为3.17克，其中含有约3.5%的6-α-溴青霉烷酸1，1-二氧化物。在分离出产品后，母液中还分别含有4.1%的6-α-溴青霉烷酸1，1-二氧化物。从母液中蒸发掉溶剂后，其总重量为1.58克(纯度系用HPLC法测定)。
实施例39按实施例35所述的方法进行反应，但使用硝基甲烷代替三氯甲烷作溶剂。分离产量为5.75克，其中含有约1.2%的6-α-溴青霉烷酸1，1-二氧化物。在分离出产品之后，母液中还分别含有1. 1.3%的6-α-溴青霉烷酸1，1-二氧化物及41%的6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物，在蒸发掉溶剂后，其总重量为1.44克。
实施例40按实施例12所述的方法进行反应，但以6-β-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物(6.29克;HPLC法纯度为86.5%;21.62毫摩尔)及乙醇(96%;5.6毫升;98.9毫摩尔)代替甲醇。分离产量为6.98克。
实施例41按实施例12所述的方法进行反应，但所用的6-β-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物量为6.2克(HPLC法纯度为88%);22毫摩尔)并用n-丁醇(9毫升;98.9毫摩尔)代替甲醇。分离产量为6.84克。
实施例42按实施例41所述的方法进行反应，但用异丙醇(7.6毫升;98.9毫摩尔)代替正丁醇。分离产量为6.66克。
实施例43按实施例41所述的方法进行反应，但用异丁醇(9.13毫升;98.9毫摩尔)代替正丁醇。分离产量为6.37克。
实施例44按实施例41所述的方法进行反应，但用环己醇(10.3毫升;98.9毫摩尔)代替正丁醇。分离产量为5.4克。
实施例45按实施例41所述的方法进行反应，但用1，2-丙二醇(7.26毫升;98.9毫摩尔)代替正丁醇。分离产量为7.02克。
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书 1 9 1至3 1或21 11 1至3 1或21 13 1至5 1或21 15 1至6 1或21 17 1至7 1或权利要求
1.用6-β-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物与亚硝基化试剂在有一种无机酸或有机强酸以及溴存在下所进行的反应来制造6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的工艺方法，其特征在于，反应混合物中有醇存在。
2.权利要求
1所述的工艺方法，其特征在于，所用的醇为具有1-4个碳原子的链烷醇或链烷二醇，以甲醇为佳。
3.权利要求
1至2所述的工艺方法，其特征在于，甲醇的量为1-10当量，以2-6当量为佳，4当量更佳。
4.权利要求
1或2所述的工艺方法，其特征在于，所用的亚硝基化试剂是一种碱金属亚硝酸盐，以亚硝酸钠为佳。
5.权利要求
1或2所述的工艺方法，其特征在于，所用的亚硝基化试剂是一种烷基亚硝酸酯。
6.权利要求
1或2所述的工艺方法，其特征在于，所用的无机酸为氢溴酸。
7.权利要求
1或2所述的工艺方法，其特征在于，反应是在一种与水不可混溶的溶剂中进行的，该溶剂以二氯甲烷为佳。
8.权利要求
1或2所述的工艺方法，其特征在于，反应是在-20℃与30℃之间的温度下进行的，以-10℃与15℃之间为佳。
9.按权利要求
1至8所述工艺方法之一制造的6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物。
专利摘要
本发明所述及的是一种用6-β-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物与亚硝基化剂在有一种无机酸或有机强酸以及溴的存在下所进行的反应来制造6，6-二溴青霉烷酸1，1氧化物的工艺方法。本发明的特征在于，反应是在有一种醇的存在下进行的。
文档编号C07D499/00GK85101193SQ85101193
公开日1986年10月8日 申请日期1985年4月1日
发明者卡普·杰格迪什·钱德, 法赛尔·赫尔曼·皮特 申请人:吉斯特·布罗卡德斯导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan