专利名称:形成噻唑环的环化的制作方法
本发明涉及噻唑基链烯酸酯(Ⅰ)的一种制备方法，其特征是，将一种氯乙酰基链烯酸酯(Ⅱ)与氨基可以是保护起来的硫脲(Ⅲ)反应
(其中R0是氢或一个氨基保护基团，R1是氢或氯，R2是可以带有支链的亚烷基，并且R3和R4各自是一个形成酯的基团)噻唑基链烯酸酯(Ⅰ)可作为制备有用的抗菌性头孢菌素的原料。
氨基保护基团R0可以是叔丁基、三苯甲基、叔丁氧基羰基、苄氧羰基或类似基团。
可以带有支链的亚烷基R2最好是含有一至五个碳原子的直链或支链亚烷基。
形成酯的基团R3、R4可以是苄基、对甲基苄基、对硝基苄基、二苯甲基、或类似的芳烷基，或甲基、乙基、异丙基、叔丁基、叔戊基、或类似的基团。
反应一般按下列程序进行
将氯乙酰链烯酸(Ⅱ)溶解在一种惰性溶剂(例如，甲醇，乙醇，异丙醇，二噁烷)中，再与氨基可以是保护起来的硫脲(Ⅲ)相混合，然后在20～100℃使其反应1～5小时，生成所需要的产品(Ⅰ)。原料氯乙酰化合物(Ⅱ)与试剂(Ⅲ)的克分子比是1∶1到1∶5。
其它常规条件(例如，搅拌、振荡、惰性气体密封等等)可应用于此反应。
各产品可通过常规的加工方法，除去污染物和分离出产品，从相应的反应混合物中获得。
下面的实例说明了本发明的一些具体实施方法。
在所述实例中，术语“顺式”和“反式”表示连接到乙烯双键上的酰胺基取代的基团和酯基取代的基团之间的相对位置。在两种几何异构体的混合物的核磁共振数据表中，通过用逗号隔开的化学位移数据、峰重数以及峰重数前的“×”，表示分裂为两个或两个以上分信号的一个信号。所有的浓缩操作都是在减压下进行的。
(各种缩写)BH＝二苯甲基;Bu＝丁基BOC＝叔丁氧基羰基;Bzl＝苄基Cbz＝苄氧基羰基;Et＝乙基Me＝甲基;Ph＝苯基;以及PMB＝对甲氧苄基;
例12-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-5-苄氧羰基-2-戊烯酸(5)
1)将4-氯乙酰基乙酸二苯甲酯(1)(6.95克)，醛(2)(3.9克)、苯(35毫升)、哌啶(0.79毫升)和乙酸(0.24毫升)的混合物在50℃加热3小时。用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、0.5N盐酸洗涤后，再用水清洗混合物，然后用硫酸镁将其干燥，再浓缩。对残余物进行硅胶色谱分离(以苯为洗脱剂)，可得到2-氯乙酰基-5-苄氧羰基-2-戊烯酸二苯甲酯的顺反异构体(1∶1)的混合物(3)(5.7克)。
2)于此产品(3)在乙醇(30毫升)中的溶液内加入硫脲(1.1克)。在50℃加热2小时后，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(20毫升)并在0℃与吡啶(0.536毫升)和氯甲酸苄酯(0.757毫升)相混合。0℃下搅拌1.5小时后，水洗混合物，用硫酸镁干燥，再浓缩。残余物用硅胶色谱提纯〔以苯-乙酸乙酯(20∶1)混合液为洗脱剂〕，可得到2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-5-苄氧羰基-2-戊烯酸二苯甲酯(4)，其中含有顺式异构体(467毫克)和反式异构体(600毫克)。
(顺式异构体)＝IR(CHCl3)ν3400，1720，1540，1440，1385，1280，1160cm-1.
(反式异构体)＝IR(CHCl3)ν3400，1720，1540，1440，1385，1280，1160cm-1.
3)分别在氨基噻唑酯(4)的两个异构体中加入二氯甲烷、苯甲醚(一份)，和三氟乙酸(二份)。0℃下搅拌2小时后，混合物中可生成上述酸(5)的相应的异构体。
例22-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-4-苄氧基羰基-2-己烯酸(5)
1)将氯乙酰基乙酸酯(1)(7克)、醛(2)(4.8克)、哌啶(0.15毫升)和乙酸(0.3毫升)在苯(40毫升)中的溶液在50℃加热3小时。混合物用水、饱和碳酸氢钠水溶液、0.5N盐酸洗涤后，再用水清洗，然后用硫酸镁干燥，再浓缩。可得到2-氯乙酰基-6-苄氧羰基-2-己烯酸二苯甲酯(3)残余物。
2)将所得残余物(3)(6.5克)溶于乙醇(35毫升)，与硫脲混合，然后在50℃加热2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤混合物，再浓缩。把残余物溶于二氯甲烷(20毫升)，与吡啶(0.1754毫升)混合并在0℃搅拌1.5小时。水洗反应混合物，干燥，再浓缩。对残余物进行硅胶色谱分离〔以苯-乙酸乙酯(20∶1)混合液为洗脱剂〕，可得到2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-6-苄氧羰基-2-己烯酸二苯甲酯(4)〔反式异构体(470毫克)和反-顺(1∶1)混合物(1.17克)〕(反式噻唑酯(4))IR(CHCl3)ν3400，3000，1720，1540，1440，1370，1280，1150cm-1.
(顺式噻唑酯(4))IR(CHCl3)ν3400，3000，1720，1540，1440，1370，1280，1150cm-1.
3)将上述2)中所制得的噻唑基双酯(4)(470毫升)溶于二氯甲烷(15毫升)，再与苯甲醚(0.611毫升)和三氟乙酸(1.22毫升)相混合，并在0℃搅拌2小时。浓缩混合物至干后，将其在乙醚和乙烷(1∶1)的混合物中进行研制，可得上述的酸(5)(336毫克)。
例3通过与例1或例2所述相似的方法，可制备表1中的化合物。制备过程如下
以常规的方式，将例1至例3的各个产物在含有草酰氯的二氯甲烷中与7β-氨基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯在-10℃反应1至2小时。生成的酰胺在常规的反应条件下同苯甲醚和三氟乙酸在二氯甲烷中及0℃下作用1小时，脱去氨基保护基，生成相应的头孢菌素，其抗大肠杆菌的最小抑制浓度是0.01～3微克/毫升。
权利要求
制备噻唑基链烯酸酯类化合物(Ⅰ)的一种方法，其特征是，将一种氯乙酰基链烯酸酯(Ⅱ)与氨基是可以保护起来的硫脲(Ⅲ)反应。
(其中R0是氢或一个氨基保护基，R1是氢或氯，R2是可以带有支链的亚烷基，并且R4和R5各自是一个酯形成基)
专利摘要
制备噻唑基链烯酸酯(I)的一种方法，其特征是将氯乙酰基链烯酸酯(Ⅱ)与氨基可以保护起来的硫脲(Ⅲ)反应
文档编号C07D277/00GK85101154SQ85101154
公开日1987年1月10日 申请日期1985年4月1日
发明者浜岛好南 申请人:盐野义制药株式会社导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan