专利名称：四成分共聚物及由该共聚物形成的眼用透镜的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于眼内透镜或隐形眼镜等的眼用透镜、特别是可折叠的(foldable)眼内透镜(foldable IOL)的亲水性共聚物(copolymer)，也就是水凝胶。
眼内透镜(IOL)用于在白内障手术时插入眼内以代替除去的水晶体，自1949年首次用于移值以来，一直在进行着有关其材料的各种研究。随着手术方法的巨大变革以及手术方法的进步，IOL所要求的特性也发生了变化。最近，随着超声波乳化吸引技术等的普及，切开很小的创口即可除去混浊的水晶体等，因此对于插入的IOL所要求的特性也在逐渐发生变化。例如，为了达到从小的创口即可插入的目的，就要求能够以折叠的形式插入，然后在囊内展开的特性，也就是所说的作为可折叠IOL的特性。鉴于此，对于IOL的材料也进行了各种研究。作为IOL的材料一直是广泛使用聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚硅氧烷、丙烯酸树脂等；作为可折叠的IOL材料使用聚硅氧烷或丙烯酸树脂，最近也有使用甲基丙烯酸羟乙基酯和甲基丙烯酸甲酯等的共聚物的。另外，除了对这些材料的研究之外，还在实际应用中采用了下列技术为防止紫外线对视网膜的影响而加入了羟基二苯甲酮或羟苯基苯并三唑紫外线吸收剂；为提高生体适应性和防止细胞沉积而在IOL表面涂布肝素等多糖类。
本发明的聚合物的特征之一在于含有具有吡咯烷酮基的丙烯酸单体作为一部分组成成分。有关该种聚合物的报告例，特别是有关用于眼用透镜为目的使用的聚合物的报告例，例如有甲基丙烯酰氧基乙基-2-吡咯烷酮和丙烯酸等形成的共聚物(特开平4-28705)；由丙烯酸和吡咯烷酮与酰胺结合的单体形成的聚合物(特开平2-43208)；在聚氧化亚烷基骨架上带有吡咯烷酮基的聚合物(特公平2-8218)等。特别是作为三成分共聚物公开的不过有下列几种，乙烯基吡咯烷酮和甲基丙烯酸羟乙酯以及甲基丙烯酸甲酯的共聚物(特开昭53-105250)；甲基丙烯酰氧基乙基-2-吡咯烷酮和甲基丙烯酸烷基酯以及甲基丙烯酸氟代烷基酯的共聚物(特开平5-150197)等。而且有关这些物质的研究主要是以应用于软性隐型形眼镜为目的进行的，并不是以应用于IOL为目的，特别是完全没有涉及作为本发明主要目的的可折叠IOL的应用可能性。
本发明的主要目的是提供一种眼内透镜或隐形眼镜等的眼用透镜，更详细地说是以应用于可折叠的IOL为主要目的，但是在研究可折叠IOL材料时还必须考虑折射率、表面强度、拉伸强度、复原速度、透明性的维持等。例如包括以下几方面(1)如果折射率过低，则IOL的厚度过度增大，随之在周边部分的色差(收差)变得过大，因此必须要有合适的折射率。具体而言就是折射率最好在1.4-1.6的范围内。
(2)因为要使用镊子进行插入可折叠IOL的操作，所以要有能耐受该操作的表面强度和拉伸强度。
(3)可折叠IOL必须在插入后在囊内恢复到原来的形状。复原速度因实施手术人员的习惯和能力而异，但一般而言，随着复原速度的加快，会对周围组织产生机械伤害。另一方面，随着复原速度的变慢，手术时间会相应地变长，给周围组织带来不良影响的可能性加大。因此要求可折叠IOL具有适当的复原速度。
另外还必须要考虑容易成形。基于上述要求的各种可折叠IOL才可以实际应用，有希望开发出更理想的材料。例如，市售的聚硅氧烷类可折叠IOL虽然能够满足折射率的要求，但复原速度过快；丙烯酸类可折叠IOL在用镊子进行插入操作时，有造成压迫痕迹和伤痕的可能，都要求手术人员具有高精的技术。另外，聚硅氧烷类可折叠IOL不耐激光，容易龟裂凹坑(Pit)，而且还有产生白浊的可能性。
进而，为防止紫外线对视网膜的影响，如果能够使其中含有紫外线吸收剂则可以得到更好的材料，所以期待开发出一种具有上述性质并且同时具有紫外线吸收效果的优良材料。
本发明人等为解决上述课题，对更适合应用于可折叠IOL的材料进行了研究，结果发现了一种特别优良的材料，该材料是含有具有吡咯烷酮基的丙烯酸衍生物的四成分共聚物。
本发明涉及由下列(a)、(b)、(c)、(d)四成分共聚得到的新的聚合物及其制造方法，以及使用该聚合物的眼用透镜。 〔式中，R1表示氢原子或低级烷基，R2表示低级亚烷掌基，该亚烷基也可以被羟基取代，或者该亚烷基链中也可以具有氧原子；下同。〕 〔式中，R3表示氢原子或低级烷基，R4表示 或单键，R5、R6、R7、R8分别表示氢原子或低级烷基，m、n、p和q表示1-4的整数；下同。〕 〔式中，R9表示氢原子或低级烷基，R10表示低级烷基；下同。〕 〔式中，R11表示氢原子或低级烷基，R12表示苯基低级烷基、萘基低级烷基、嘧啶基或嘧啶基哌嗪基，该苯基低级烷基和萘基低级烷基的苯环和萘环也可以被低级烷基、低级烷氧基或卤原子取代；X表示-O-、-NH-或单键；下同。〕如果将这些共聚物以构成单元表示，则由下列〔Ⅰ〕、〔Ⅱ〕、〔Ⅲ〕和〔Ⅳ〕表示的构成单元组成，各单元的重量构成比分别为，〔Ⅰ〕40-80、〔Ⅱ〕5-30、〔Ⅲ〕5-20、〔Ⅳ〕5-30。 本发明共聚物中各构成单元的优选重量构成比为，〔Ⅰ〕50-70、〔Ⅱ〕10-25、〔Ⅲ〕5-15、〔Ⅳ〕5-20。
所说的重量构成比是指按记载的数值的比例混合经聚合后各构成成分(单体)得到的共聚物中的构成单元的重量比。
以下对于上述规定的各基团进行详细说明，低级烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、己基等具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基；低级烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、己氧基等具有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基；低级亚烷基是指-CH2-、-(CH2)2-、-〔CH2〕3-、-CH(CH3)2-、-(CH2)4-、-(CH2)6-等具有1-6个碳原子的直链或支链的亚烷基；卤原子是指氟、氯、溴等。
上述各基团中特别优选的可例举R1为氢原子或甲基；R2为-(CH2)2-或-(CH2)3-；R3为氢原子或甲基；R4为-OCH2-或-OCH2CH2-；R9为氢原子或甲基；R10为甲基；R11为氢原子或甲基；R12为苄基、苯乙基或嘧啶基哌嗪基。
上述各基团的组合还是优选组合上述各基团，特别是R1为甲基、R2为-(CH2)2-、R3为氢原子、R4为-OCH2CH2-、R9为甲基、R10为甲基、R11为氢原子或甲基、R12为苄基、苯乙基或嘧啶基哌嗪基的组合为好。
本发明的共聚物优选使用过硫酸钾、过硫酸铵、二苯甲酮、甲基丙烯酰氧基二苯甲酮或甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯或组合使用这些物质作为聚合引发剂使单体(a)、(b)、(c)和(d)聚合。作为一般用于制造共聚物的聚合引发剂，最广泛使用的是偶氮二异丁腈，但该方法难以获得满足作为本发明目的产物的可折叠IOL材料的物理强度。本发明人对于聚合引发剂进行了深入的研究，结果发现，使用过硫酸钾、过硫酸铵、二苯甲酮、甲基丙烯酰氧基二苯甲酮或甲基丙类酸N,N-二甲基氨基乙酯或他们的混合物作为聚合引发剂，可以得到满足作为可折叠IOL的材料所应当具有的物理强度的共聚物。
另外，本发明的共聚物的分子量(粘度平均分子量)以1万以上为好。一般来说共聚物的分子量不会对共聚物的特性带来什么影响，并不是重要的因素，但会涉及共聚物的物理强度。在分子量为1万以下时分子量与物理强度大致呈直线的比例关系，但如果分子量超过1万，则物理强度接近于达到最大值，改进不明显。因此在1万以下时不能得到物理强度稳定的产物，而且作为可折叠IOL的物理强度方面常发生问题，但如果分子量达到1万以上则不会有问题。但是，如果分子量过大则可折叠IOL变脆，这是所不希望的，所以共聚物的优选分子量范围为1-10万，由下述的实施例得到的共聚物的分子量正落在该范围内。
利用本发明的构成，通过适当选择各构成成分的比例，可以根据需要设定折射率、表面强度、拉伸强度、复原速度、含水率等。各构成成分的主要作用如下所示。
成分〔Ⅰ〕是广泛用于聚合物的单体，该单体成分廉价易得，是本发明的共聚物的重要成分，但其自身对于聚合物的性质并不起十分重要的作用，其构成比例的增加会提高亲水性，但对折射率或复原速度几乎无影响。
成分〔Ⅱ〕是本发明的共聚物的特征成分之一，其构成比例的增加与折射率的增大和亲水性的增加有关。
成分〔Ⅲ〕是广泛用于聚合物的物质，但其构成比例的增加与复原性的提高和表面强度的提高有关；但如果过多则会导致折射率的降低和亲水性的降低。
成分〔Ⅳ〕是本发明的共聚物的特征成分之一，其构成比例的增加与折射率的增加有关。
通过更好地利用这些特性，可以得到想要的可折叠IOL。优选的成分比例如前所述，利用该优选的成分比例，可以得到一种优良的可折叠IOL，该IOL的折射率为1.4-1.6，复原速度即不过快也不过慢，即3-6秒，表面强度可以充分耐受镊子的操作，也就是在实际插入眼内时(膨润时)为10Psi以上，且透明性优良。
本发明的可折叠IOL可以充分耐受使用镊子的操作或激光照射，消除了丙烯基系可折叠IOL的缺点，也就是说用镊子进行插入操作时产生压迫痕迹或伤痕的可能性，并消除了聚硅氧烷类可折叠IOL的缺点，也就是不能耐受激光容易龟裂凹坑(Pit)的问题。
另外，也可以如上所述那样根据手术者的习惯来调整复原速度，可以将其设定为3-6秒±2秒左右。
可折叠IOL有疏水性的和亲水性的，可以依各自目的选择使用，但本发明的共聚物是亲水性的。亲水性的可折叠IOL可以在干的状态下流通和保存，在使用前用精制水使其膨润后插入眼内。也可以在含水状态也就是湿状态下保存。亲水性的程度可以根据含水率来推定，对可折叠IOL的生物相容性、柔软性等会有影响。在本发明的情况下，可以通过选择各成分的比例来选择含水率。优选含水率为15-50％。
本发明共聚物也可以分子间交联，通过交联来调整物理强度和吸水率。交联剂例如可以举出丙烯酸酯类或丙烯酰胺类交联剂，具体例如有双甲基丙烯酸乙二醇酯、双甲基丙烯酸二乙二醇酯或N,N’-亚甲基双(丙烯酰胺)等，如交联剂的使用量过多，则聚合物变硬，复原速度变快，但反而会变脆。交联剂的使用量为相对于单体的总重量(与共聚物重量大致相等)的0.01-2％，优选0.05-1.5％。
为防止紫外线对视网膜的影响，目前广泛使用的方法是使IOL中含有紫外线吸收剂，但本发明可以含有紫外线吸收剂作为共聚物的构成成分。紫外线吸收剂的种类例如可以使用二苯甲酮类或苯并三唑类的丙烯酸衍生物，具体优选使用下列结构式表示的紫外线吸收剂，特别适合使用4-甲基丙烯酰氧基-2-羟基二苯甲酮。 为达到提高生物相容性和防止细胞等的沉积的目的，最近经常应用将IOL表面用多糖类包衣的技术，本发明共聚物由于在末端具有游离的羟基，可以与多糖类形成共价键，不会发生包覆层的剥离问题。此外，该共价键非常容易形成，例如只用二乙烯基砜处理即可完成。多糖类的具体例有肝素或透明质酸及其盐(钠盐、钾盐等)。
本发明涉及具有可挠性的柔软的IOL材料。在用镊子夹取这种IOL时，一般在IOL表面常残留下镊子的痕迹，到IOL的复原需要一段时间。但本发明的共聚物表面强度充分，且复原性优良，可以解决上述问题。
另外还可以使用激光来治疗后发性白内障，但是在装入IOL后又需要进行这种治疗时，原有的聚硅氧烷类IOL会发生龟裂白浊，有损割透明性的可能性，另外也有引起周围部分稍稍变性的可能性。但是本发明的共聚物产生上述这种白浊的可能性小，可以维持透明性，另外也几乎不引起周围部分的变性。
本发明的共聚物可以容易地成形为实际使用的形状的可折叠IOL。可以采用公知的方法成形。
本发明的共聚物特别适合于可折叠IOL，但其性质也适用于软性隐性眼镜。
参考实施例(单体的合成)参考实施例1丙烯酸2-(2-吡咯烷酮-1-基)乙基酯(PyEA)的合成在1-(2-羟乙基)-2-吡咯烷酮(50ml)和三乙胺(85ml)的氯仿(150ml)溶液中，边搅拌边在2小时内滴加丙烯酰氯(50ml)的氯仿(100ml)溶液。将反应液在4℃下搅拌20小时。在50℃下搅拌2小时。冷却后过滤。将滤液用15％碳酸钠水溶液洗涤，减压浓缩。减压蒸馏得到的油状物，为标题化合物，收率为70％。bp:112-113℃/0.5TorrNMR(ppm,TMS,CDCl3):6.14(m,3H)；；4.30(t,2H)；3.60(m,4H)；2.20(m,4H)IR(KBr,cm-1):1735,1676,1639,1361与参考实施例1同样得到以下化合物。甲基丙烯酸2-(2-吡咯烷酮-1-基)乙基酯(PyEMA)bp:120-122℃/0.5TorrNMR(ppm,TMS,CDCl3):6.10(s,1H)；5.59(s,1H)；4.29(t,2H)；3.59(m,4H)；2.30(m,4H)；1.94(s,3H)IR(KBr,cm-1):1735,1676,1639,1361甲基丙烯酸2-吡咯烷酮-1-基酯(PyMA)bp:92-93℃/0.5TorrNMR(ppm,TMS,CDCl3):6.34-6.83(m,2H)；6.06-6.12(m,1H),5.37(m,2H)；3.57-3.69(m,2H)；1.91-2.50(m,4H)IR(KBr,cm-1):1708,1639,1415甲基甲基丙烯酸2-吡咯烷酮-1-基酯(PyMMA)bp:95-96℃/0.5TorrNMR(ppm,TMS,CDCl3):6.13-6.16(s,1H)；5.59-5.61(m,1H),5.41(s,2H)3.55(t,2H)；1.9-2.43(m,4H),1.96(m,3H)IR(KBr,cm-1):1716,1636,1420参考实施例2N-(2-吡咯烷酮-1-基甲基)丙烯酰胺(PyMAm)的合成混合1-甲氧基甲基-2-吡咯烷酮(65.6g)、丙烯酰胺(75.5g)、甲苯磺酸(0.20g)和吩噻嗪(0.20g)，一边蒸馏除去生成的甲醇，一边将混合物在氮气环境下150℃下搅拌1小时。冷却残渣，用丙酮重结晶，得到标题化合物，收率为40％。mp:73-74℃NMR(ppm,TMS,CDCl3):7.31(m,1H)；6.19-6.31(m,2H),5.56-5.72(m,1H),4.75-4.81(d,2H),3.50-3.66(t,2H),1.91-2.44(m,4H)IR(KBr,cm-1):3440,1680,1200-1600与参考实施例2同样操作，得到以下各化合物。N-(2-吡咯烷酮-1-基甲基)甲基丙烯酰胺(PyMMAm)mp:101-102℃NMR(ppm,TMS,CDCl3):6.70(s,1H)；5.69(s,1H),5.35(s,1H),4.70-4.80(d,2H),3.45-3.62(t,2H),1.95-2.45(m,7H)参考实施例31-丙烯酰基-2-吡咯烷酮(NAPy)的合成以2-吡咯烷酮和丙烯酰氯，与参考实施例1同样操作，得到标题化合物，收率为70％。bp:85-86℃/0.5TorrNMR(ppm,TMS,CDCl3):7.31-7.65(m,1H)；6.56-6.59(m,1H)；5.74-5.96(m,1H)；3.77-3.96(m,2H)；2.52-2.73(m,2H)；1.85-2.24(2m,2H)IR(KBr,cm-1):1737,1679,1408与参考实施例3同样操作，得到以下化合物。1-甲基丙烯酰基-2-吡咯烷酮(NMAPy)bp:88-89℃/0.5TorrNMR(ppm,TMS,CDCl3):5.28-5.34(s,2H)；3.72-3.90(m,2H)；2.57-2.67(m,2H)；2.00-2.16(m,2H)；1.97-1.99(s,3H)IR(KBr,cm-1):1745,1676,1403实施例(共聚物的合成及由该共聚物制成的片状物或棒状物)实施例1制备由甲基丙烯酸-2-羟乙酯(HEMA)、丙烯酸2-(2-吡咯烷酮-1-基)乙酯(PyEA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)和丙烯酸2-苯基乙酯(PEA)组成的共聚物(HEMA-PyEA-MMA-PEA)以及由该共聚物制备片状物或棒状物。
混合HEMA(7g)、PyEA(2g)、MMA(0.5g)、PEA(1g)，再加入过硫酸钾(0.2g)和水(1.0g)混合，将得到的混合物保持在用隔板隔成0.5mm或0.1mm的间隔并用夹子固定的2片玻璃板(6cm×5cm，使用聚硅氧烷类密封化剂处理过的)之间，在60℃下自由基聚合22小时，在90℃下处理2小时后完成聚合。将得到的片状物从玻璃板上剥离，浸入精制水中，得到目标共聚物的片状物。另外，2片玻璃板间的间隔可以根据需要选择。
制备棒状物的操作如下将上述混合物装入硬质玻璃制试管中，用氮气置换残存的空气后，封管，于40℃下加热72小时，破坏试管取出生成的棒状物。
与实施例1同样得到以下的共聚物和由共聚形成的片状物或棒状物。HEMA-PyEA-MA-PEA,HEMA-PyEA-MMA-PMA,HEMA-PyEA-MMA-PEMA,HEMA-PyEA-MMA-BzA,HEMA-PyEA-MMA-BzMA,HEMA-PyEA-MMA-BBzA,HEMA-PyEA-MMA-BBzMA,HEMA-PyEA-MMA-NMA,HEMA-PyEA-MMA-NMMA,HEMA-PyEA-MMA-APMP,HEMA-PyEA-MMA-MPMP,HEMA-PyEA-MMA-PMA,HEMA-PyEA-MMA-PMMA,HEMA-PyEMA-MMA-PEA,HEMA-PyMA-MMA-PEA,HEMA-PyMMA-MMA-PEA,HEMA-NAPy-MMA-PEA,HEMA-PyMAm-MMA-PEA,HEMA-PyMMAm-MMA-PEA,HEA-PyEA-MMA-PEA,HPMA-PyEA-MMA-PEA,上述略语表示如下的各化合物(下同)。HEMA甲基丙烯酸-2-羟乙酯HEA丙烯酸-2-羟乙酯HPMA甲基丙烯酸-2-羟丙酯PyEA丙烯酸2-(2-吡咯烷酮-1-基)乙酯PyEMA甲基丙烯酸2-(2-吡咯烷酮-1-基)乙酯PyMA丙烯酸2-吡咯烷酮-1-基甲酯PyMMA甲基丙烯酸-2-吡咯烷酮-1-甲酯NAPy:1-丙烯酰基-2-吡咯烷酮PyMAm:N-(2-吡咯烷酮-1-甲基)丙烯酰胺PyMMAm:N-(2-吡咯烷酮-1-甲基)甲基丙烯酰胺MA丙烯酸甲酯MMA甲基丙烯酸甲酯PMA丙烯酸苯基甲酯PEA丙烯酸2-苯基乙酯PEMA甲基丙烯酸2-苯基乙酯BzA丙烯酸苄酯BzMA甲基丙烯酸苄酯BBzA丙烯酸4-溴苄酯BBzMA甲基丙烯酸4-溴苄酯NMA丙烯酸1-萘基甲酯NMMA甲基丙烯酸1-萘基甲酯APMP:N-丙烯酰基-N’-(2-嘧啶基)哌嗪MPMP:N-甲基丙烯酰基-N’-(2-嘧啶基)哌嗪PMA:N-(2-嘧啶基)丙烯酰胺PMMA:N-(2-嘧啶基)丙烯酰胺PMMA:N-(2-嘧啶基)甲基丙烯酰胺这些共聚物及其片状物也可以使用下述实施例2的方法制备。
实施例2利用光聚合合成共聚物(HEMA-PyEA-MMA-PEA)以及由该共聚物制成片状物混合HEMA(7g)、PyEA(2g)、MMA(0.5g)和PEA(1g)，再中入0.2g的二苯甲酮(或4-甲基丙烯酰氧基二苯甲酮)和0.4g的甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯将得到的混合物装入用隔板间隔成0.5mm或0.1mm并且用夹子固定的2片玻璃板(6cm×5cm，用聚硅氧烷类密封化剂处理过的)之间，用80W的水银灯紫外线照射48小时使其发生光聚合。将得到的片状物从玻璃板上剥离，浸入精制水中除去未反应的单体，得到目标共聚物的片状物。另外，2片玻璃板之间的间隔可以根据需要选择。
实施例3除甲基丙烯酸-2-羟乙酯(HEMA)、丙烯酸2-(2-吡咯烷酮-1-基)乙酯(PyEA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)、丙烯酸2-苯基乙酯(PEA)之外，还含有追加成分4-甲基丙烯酰氧基-2-羟基二苯甲酮(MAHBP)的共聚物(HEMA-PyEA-MMA-PEA-MAHBP)的合成及由该共聚物制成的片状物或棒状物混合HEMA(7g)、PyEA(2g)、MMA(0.5g)、PEA(1g)和MAHBP(0.1g)，再加入过硫酸钾(0.2g)和水(10g)，按与实施例1同样的操作得到目标聚合物和由该共聚物制成的片状物或棒状物。与实施例3同样操作，得到以下各共聚物及由这些共聚物制成的片状物或棒状物。HEMA-PyEA-MMA-BzMA-MAHBP,HEMA-PyEA-MMA-MPMP-MAHBP,HEMA-PyEA-MMA-PEA-MAPHBP,HEMA-PyEA-MMA-PEA-AEBP,HEMA-PyEA-MMA-PEA-HBMAT，上述略语表示以下各化合物(下同)。MAHBP:4-甲基丙烯酰氧基-2-羟基二苯甲酮MAPHBP:4-(2-羟基-3-甲基丙烯酰氧基)丙氧基-2-羟基二苯甲酮AEBP:4-(2-丙烯酰氧基)乙氧基二苯甲酮HBMAT:2-〔2-羟基-3-叔丁基-5-(3-甲基丙烯酰氧基)丙基〕-5-氯-2H-苯并三唑实施例4交联共聚物的合成及由该共聚物制成的片状物或棒状物在实施例1或3的操作中，在进行自由基聚合前的混合物中加入0.01g的双甲基丙烯酸乙二醇酯(EGBMA)，以下操作同实施例1，得到分子间交联的共聚物和由该共聚物制成的片状物或棒状物。
可以使用其他的交联剂如双甲基丙烯酸二乙二醇酯(DEGMA)等双甲基丙烯酸酯或N,N’-亚甲基双(丙烯酰胺)等双丙烯酰胺来代替EGDMA，另外，交联剂的含量也可以根据需要选择。
由实施例1或4的方法制备的几例共聚物的物化性质如表1所示。
表1No. HEMA PyEA MMA PEA BzMA MPMP 折射率(dry) 折射率(wet)17020510-- 1.52 1.472702055 -- 1.51 1.463702010 5 -- 1.51 1.46470205- 5- 1.52 1.46567195- 10 - 1.52 1.476671910 - 5- 1.52 1.47764189- 9- 1.52 1.46864189- -9 1.52 1.459601010 - -20 1.53 1.4610 601010 - -20 1.52 1.4511 559 9- -27 1.53 1.4612 502010 - -20 1.53 1.4613 502010 - -20 1.53 1.46注)No.10及13是未交联的共聚物，其他为用双甲基丙烯酸乙二醇酯交联(按重量比加入0.1％进行交联)的共聚物。
表1中示出的折射率值是用阿贝折射仪测定的结果。“dry”是指直接测定制成的共聚物所得到的数值，“wet”是指用水使共聚物膨润并达到平衡状态时的测定得到的数值。
这些共聚物的含水率、表面强度和拉伸强度、复原速度都具有要求范围内的数值。各项的测定方法如下。
含水率将切成圆片状的共聚物置于水中(室温，2天以上)，使含水量达到平衡状态后，去除表面附着的水分，测定其重量作为W1。
将试样在减压下60℃下脱水处理48小时，测定干燥状态的重量，作为W2。
计算(W1-W2)/W2的值，算出含水率。
拉伸速度使用YQ-Z-7测定装置，以12cm/min的拉伸速度进行测定。
复原速度将用水膨润达到平衡的共聚物切成3.0×3.0cm的大小，用小镊子折叠后，测定其直到恢复原样的时间。
实施例5利用多糖类对共聚物表面的修饰将由实施例1或3制备的共聚物置于肝素水溶液(5％)中24小时后，于空气中晾1小时。然后于含有二乙烯基砜(0.1％)的碳酸钠缓冲液中(pH11)于40℃下浸泡2小时，之后用磷酸缓冲液洗涤，用水充分洗涤，制成肝素与羟基形成共价键状态的共聚物。
使用透明质酸钠代替肝素作为多糖类，也可以得到同样的共聚物。
本发明可以提供特别适用于可折叠IOL的新的共聚物。
其优点归纳如下(1)显示出从折叠状态迅速恢复的复原性。
(2)显示出理想的折射率。
(3)表面强度和拉伸强度优良。
(4)通过改变各单体的构成比例可以获得所要求的性质。
(5)即使用镊子操作，也不会留下压迫痕迹或伤痕。
(6)可以保护视网膜免受紫外线的伤害。
(7)可以耐受激光处理。
(8)因为在分子内具有羟基和吡咯烷酮基，所以可以在生成共聚物后使之进行水和。
(9)因为可以容易地用多糖类修饰表面，而且可以形成共价键状态，所以不会脱离。
(10)可以容易地进行分子间交联。
权利要求
1．由下式〔Ⅰ〕、〔Ⅱ〕、〔Ⅲ〕及〔Ⅳ〕表示的构成单元形成的共聚物，各构成成分的重量构成比分别为〔Ⅰ〕40-80、〔Ⅱ〕5-30、〔Ⅲ〕5-20、〔Ⅳ〕5-30， 式中，R1表示氢原子或低级烷基；R2表示低级亚烷基，该亚烷基也可以被羟基取代，或该亚烷基链中也可以含有氧原子； 式中，R3表示氢原子或低级烷基；R4表示 或单键；R5、R6、R7和R8分别表示氢原子或低级烷基；m、n、q和q表示1-4的整数； 式中，R9表示氢原子或低级烷基；R10表示低级烷基； 式中，R11表示氢原子或低级烷基；R12表示苯基低级烷基、萘基低级烷基、嘧啶基或嘧啶基哌嗪基，该苯基低级烷基及萘基低级烷基的苯环和萘环也可以被低级烷基、低级烷氧基或卤原子取代；X表示-O-、-NH-或单键。
2．如权利要求1所述的共聚物，其中各构成成分的重量构成比为〔Ⅰ〕50-70、〔Ⅱ〕10-25、〔Ⅲ〕5-15、〔Ⅳ〕5-20。
3．如权利要求1所述的共聚物，其分子量为1万-10万。
4．如权利要求1所述的共聚物，其中R1为氢原子或甲基，R2为-(CH2)2-或-(CH2)3-。
5．如权利要求1所述的共聚物，其中R3为氢原子或甲基，R4为-OCH2-或-OCH2CH2-。
6．如权利要求1所述的共聚物，其中R9为氢原子或甲基，R10为甲基。
7．如权利要求1所述的共聚物，其中R11为氢原子或甲基，R12为苄基、苯乙基或嘧啶基哌嗪基。
8．如权利要求1所述的共聚物，其中R1为氢原子或甲基，R2为-(CH2)2-或-(CH2)3-,R3为氢原子或甲基，R4为-OCH2或-OCH2CH2-,R9为氢原子或甲基，R10为甲基，R11为氢原子或甲基，R12为苄基、苯乙基或嘧啶基哌嗪基。
9．如权利要求1所述的共聚物，是用丙烯酸酯类或丙烯酰胺类交联剂交联得到的。
10．如权利要求9所述的共聚物，其中使用的交联剂是从双甲基丙烯酸乙二醇酯、双甲基丙烯酸二乙二醇酯或N,N’-亚甲基双(丙烯酰胺)中选择的，交联剂的量是共聚物构成成分总重量的0.01-2％。
11．如权利要求9所述的共聚物，其中交联剂的量是共聚物构成成分总重量的0.05-1.5％。
12.如权利要求1或9所述的共聚物，其中含有紫外线吸收剂。
13．如权利要求12所述的共聚物，其中的紫外线吸收剂是二苯甲酮类或苯并三唑类紫外线吸收剂。
14．如权利要求12所述的共聚物，其中的紫外线吸收剂具有丙烯基类残基，并且是共聚物的1个构成成分。
15．如权利要求12所述的共聚物，其中的紫外线吸收剂是2-羟基-4-甲基丙烯酰氧基二苯甲酮。
16．如权利要求1、9、12中任一项所述的共聚物，该共聚物是用多糖类进行了表面加工。
17．如权利要求16所述的共聚物，其中使用的多糖类是肝素或透明质酸或其盐。
18．如权利要求16所述的共聚物，其中所说的表面加工是通过聚合物和多糖类型共价键来完成的。
19．如权利要求18所述的共聚物，其中共价键的形成是使用二乙烯基砜进行的。
20．由权利要求1、9、12或16记载的共聚物成形的眼用透镜。
21.由权利要求1、2、12或16记载的共聚物成形的可折叠眼内透镜。
22．由权利要求1、9、12或16记载的共聚物成形的可折叠眼内透镜，该透镜具有下列特性(a)折射率1.4-1.6，(b)从折叠状态恢复原状的复原速度为3-6秒，(c)膨润时的拉伸强度为10Psi以上。
23．由下列(a)、(b)、(c)及(d)共聚得到的共聚物， 式中，R1表示氢原子或低级烷基；R2表示低级亚烷基，该亚烷基也可以被羟基取代，或者该亚烷基链中也可以含有氧原子； 式中，R3表示氢原子或低级烷基；R4表示 或单键；R5、R6、R7及R8分别表示氢原子或低级烷基；m、n、p及q表示1-4的整数； 式中，R9表示氢原子或低级烷基；R10表示低级烷基； 式中，R11表示氢原子或低级烷基；R12表示苯基低级烷基、萘基低级烷基、嘧啶基或嘧啶基哌嗪基，该苯基低级烷基及萘基低级烷基的苯环和萘环也可以被低级烷基、低级烷氧基或卤原子取代；X表示-O-、-NH-或单键。
24．如权利要求23所述的聚合物，其分子量为1万-10万。
25．制备如权利要求23所述的共聚物的方法，该方法的特征在于，将权利要求23规定的(a)、(b)、(c)及(d)各成分用过硫酸钾、过硫酸铵、二苯甲酮、甲基丙烯酰氧基二苯甲酮或甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯或他们的混合物作为聚合引发剂进行共聚。
全文摘要
本发明提供一种用于眼内透镜或隐形眼镜等的眼用透镜、特别是可折叠的眼内透镜(foldable IOL)的亲水性共聚物,以及由该共聚物形成的眼用透镜。
文档编号C08F220/00GK1213671SQ9711935
公开日1999年4月14日 申请日期1997年10月7日 优先权日1997年10月7日
发明者李福绵 申请人:参天制药株式会社, 李福绵