反式-4-二甲基氨基巴豆酸及盐的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成领域，特别涉及一种反式-4-二甲基氨基巴豆酸及盐的制备 方法。
【背景技术】
[0002] 反式-4-二甲基氨基巴豆酸是抗肿瘤药来那替尼（Neratinib)与阿法替尼 (Afatinib)重要的中间体。由于反式-4-二甲基氨基巴豆酸含有α，β-不饱和羰基结构， 作为Michael受体，与相应蛋白酶上的亲核基团发生加成作用，形成共价键而发生生物效 应。反式-4-二甲基氨基巴豆酸及其盐结构式如下：
[0003]
【主权项】
1. 一种反式-4-二甲基氨基巴豆酸及盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)以 化合物VI (苯胺衍生物）与化合物V (二乙基膦酰乙酸）发生胺解反应得到中间体IV ;2) 中间体IV再与化合物III ((二甲基氨基）_乙醛-二乙基缩醛）缩合得到中间体II ;3)中间 体II水解反应而得目标化合物I ;反应式如下：
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2. 根据权利要求1所述的反式-4-二甲基氨基巴豆酸及盐的制备方法，其特征在于： 所述步骤1)中化合物VI与化合物V的胺解反应为：将化合物V加入四氢呋喃中，搅拌，加 入化合物VI，于40?50°C搅拌反应毕，将反应液倒入冰水中，搅拌，抽滤，所得滤饼于40? 50 °C减压干燥至恒重，得中间体IV。
3. 根据权利要求1所述的反式-4-二甲基氨基巴豆酸及盐的制备方法，其特征在于： 所述步骤2)中间体IV与化合物III缩合反应为：将盐酸或硫酸降温至(TC，滴加化合物III，于 40?50°C水解毕，再降温至(TC备用（即为备用液A);向无水乙醇中依次加入中间体IV、氯 化锂，降温至〇°C，加入乙醇钠，搅拌，滴加备用液A，反应完毕后加入乙酸乙酯，搅拌，过滤， 在滤液中加入水，在有机层中加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得中间体II。
4. 根据权利要求1所述的反式-4-二甲基氨基巴豆酸及盐的制备方法，其特征在于： 所述步骤3)中间体II水解反应得目标化合物I的反应为：室温下取中间体II加入到甲醇 或乙醇或丙酮中，滴入氢氧化钠或氢氧化钾溶液，加热回流至反应毕，将反应液倒入冰水 中，搅拌，抽滤，得灰白色固体，即为目标化合物I。
5. 根据权利要求1或2所述的反式-4-二甲基氨基巴豆酸及盐的制备方法，其特征在 于：步骤1)中所述化合物VI与化合物V的摩尔比为1:1?2。
6. 根据权利要求1或3所述的反式-4-二甲基氨基巴豆酸及盐的制备方法，其特征在 于：步骤2)中所述盐酸与化合物III的摩尔比为1?2:1，或者硫酸与化合物III的摩尔比为 0. 5?1:1 ;所述化合物III :中间体IV :氯化锂的摩尔比为1?2:1:0. 5?1。
7. 根据权利要求1或4所述的反式-4-二甲基氨基巴豆酸及盐的制备方法，其特征在 于：步骤3)中所述中间体II与氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比为1:4?8。
【专利摘要】本发明涉及一种反式-4-二甲基氨基巴豆酸及盐的制备方法，属于有机合成领域。本发明包括如下步骤：1)以化合物Ⅵ(苯胺衍生物)与化合物Ⅴ(二乙基膦酰乙酸)发生胺解反应得到中间体Ⅳ；2)中间体Ⅳ再与化合物Ⅲ((二甲基氨基)-乙醛-二乙基缩醛)缩合得到中间体Ⅱ；3)中间体Ⅱ水解反应而得目标化合物Ⅰ。本合成方法路线简短、高效，操作方便，避免了低沸点危险化学品二甲胺的使用，环保经济、总产率高、产品纯度好，适宜于工业化生产。
【IPC分类】C07C229-30, C07C227-18
【公开号】CN104529800
【申请号】CN201410740561
【发明人】刘泽燕, 周兴国, 李春林, 韩公超
【申请人】重庆威鹏药业有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月8日