24,28-烯-1α-羟基维生素D类衍生物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于维生素D3衍生物的合成领域，具体涉及两种新的维生素D类衍生物 24, 28-烯-1a-羟基维生素D2和24, 28-烯-1a-羟基维生素D3的合成方法。
【背景技术】
[0002] 人体中的维生素D类化合物主要通过胆固醇类化合物(例如：7_脱氢胆固醇，麦角 固醇）在皮肤表层经紫外线照射转变而成。生成的维生素D再通过血液输送到肝脏，首先 由肝脏的25-位羟基化酶被代谢为25-羟基维生素D3，然后又在肾脏通过1a-位羟基化得 到1a，25-二羟基维生素D3。1a，25-二羟基维生素D3除具有人们熟知的调节体内钙平衡 的功能外，近年来还发现它具有抑制角质形成细胞过度增殖并诱导角质形成细胞分化的功 能，可用于调整表皮生长、角质化和炎症，抑制牛皮癣，治疗恶性肿瘤及白血病等，但在治疗 剂量时，长时间服用会引起高钙尿、高钙血、肾钙质沉着、肾石病和软组织钙化等副作用，使 其应用受到限制。因而，发展一种能减少钙活性，增加细胞分化活性可用于抑制牛皮癣的维 生素D类似物便成了当今维生素D类似物研究的主要发展方向。
[0003] 为了克服维生素代谢物的副作用，人们试图合成出各种维生素D类衍生物。迄今 为止大多数合成的类似物都是集中于侧链的修饰。许多经过侧链修饰的维生素D类衍生 物已经成为特效药物或者进入临床测试阶段。1a，24R-二羟基维生素D类似物卡泊三醇 (MC903)和他卡西醇（TV-02)作为抗牛皮癣药物分别于1991和1993年上市销售；西奥骨化 醇（EB109)作为抗癌药物已经进入临床三期的测试。
[0004] 2007年KimberlyS等报道了在缺少25位羟基的情况下，一系列维生素D3类衍 生物表现出了高的抗增殖活性和低的钙活性。其中化合物I和化合物II表现出了比la， 25-二羟基维生素D3更高的抗增殖活性和更低的高血钙的副作用。
【主权项】
1. 24, 28-烯-1 a -羟基维生素D类衍生物，其特征在于结构具有如下通式：
其中
2. 根据权利要求1所述的24, 28-烯-1 a -羟基维生素D类衍生物，其特征在于制备方 法如下： (1) 化合物2的合成：氮气保护下，将（3-甲基-2-氧代丁基）磷酸二乙酯加入到的钠 氢的无水四氢呋喃的溶液中，室温搅拌一段时间后加入化合物1的无水THF中，回流反应， 反应结束后缓慢倒入水中，萃取，洗涤、干燥，浓缩后经柱层析后得到化合物2 ; (2) 化合物3的合成：化合物2、连二亚硫酸钠、碳酸氢钠和三-十烷基甲基氯化铵溶解 于甲苯和水的混合溶剂中，氮气保护下回流反应，反应结束后经萃取，洗涤、干燥、浓缩后经 柱层析分离得到化合物3 ; (3) 化合物4或7的合成：氮气保护下，将钠氢和甲基三苯基溴化磷加入无水THF中， 在一定温度下搅拌一段时间后加入化合物3或化合物2的四氢呋喃溶液，回流反应，反应结 束后缓慢倒入水中经萃取，洗涤、干燥，过滤，浓缩后再经柱层析分离得到化合物4或化合 物7 ; (4) 化合物5或8的合成：化合物4或化合物7和9-乙酰基蒽溶于甲苯中，室温下高 压汞灯照射，反应完后蒸除溶剂，得到化合物5或化合物8 ; (5) 化合物6或9的合成：化合物5或化合物8溶于THF中，加入TBAF的THF溶液，回 流反应，将反应体系缓慢倒入水中，萃取，洗涤、干燥，浓缩后经柱层析分离得到化合物6或 化合物9。
3. 根据权利要求2所述的24, 28-烯-1 a -羟基维生素D衍生物，其特征在 于：步骤（1)中钠氢、（3-甲基-2-氧代丁基）磷酸二乙酯和化合物1的用量比为 1. 1:1.2:1.0-2.5:3.0:1.0 ;(3_甲基-2-氧代丁基）磷酸二乙酯加入到钠氢的四氢呋喃溶 剂中后需要在室温下搅拌〇. 5h-lh后再加入化合物1的四氢呋喃溶液。
4. 根据权利要求2所述的24, 28-烯-1a-羟基维生素D衍生物，其特征在于：步骤（2) 中的反应用水要使用新处理的去离子水或蒸馏水。
5. 根据权利要求2所述的24, 28-烯-1 a -羟基维生素D衍生物，其特征在于：步骤（3) 中钠氢、甲基三苯基溴化磷和化合物3或化合物2的用量比为1. 1:1. 1:1.0-2. 5:2. 5:1.0 ; 甲基三苯基溴化磷和钠氢的四氢呋喃溶液需要在40°C到回流下搅拌0. 5h-lh后再加入化 合物3或化合物2的四氢呋喃溶液。
6. 根据权利要求2所述的24, 28-烯-1a-羟基维生素D衍生物，其特征在于：步骤（4) 中光照需要用9-乙酰基蒽（9-AA)做催化剂，300-400nm紫外光照射反应。
7.根据权利要求2所述的24, 28-烯-1a-羟基维生素D衍生物，其特征在于：步骤（5) 中四丁基氟化铵和化合物5或化合物8的用量比为1.2: 1.0-5. 0: 1.0。
【专利摘要】本发明公开了一类24,28-烯-1α-羟基维生素D类衍生物及其制备方法。具体涉及两种合成的新的维生素D衍生物24,28-烯-1α-羟基维生素D2和24,28-烯-1α-羟基维生素D3。本发明以维生素D2的醛为原料，经过四步反应合成了24,28-烯-1α-羟基维生素D2，五步反应合成了24,28-烯-1α-羟基维生素D3。本发明公开了两种维生素D类衍生物的合成方法；合成原料易得、反应条件温和，且产率较高。
【IPC分类】C07C401-00
【公开号】CN104693087
【申请号】CN201310664076
【发明人】方志杰, 郭威, 刘娅楠, 李红亮
【申请人】南京理工大学
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2013年12月10日