一种烯丙位羟基化制备氧头孢烯类抗生素关键中间体的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种烯丙位羟基化制备氧头孢烯类抗生素关键中间体的方法，属于药 物合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 氧头孢稀类抗生素如拉氧头孢（Latamoxef)或氟氧头孢（Flomoxef)是一类广谱 抗菌药物，其对多种革兰氏阴性菌有良好的抗菌活性，效果比一般头孢菌素强4?16倍。
[0003] 工业生产中，可参考美国专利US4532233、US4138486及德国专利DE2355209的合 成方法，以化合物2制备氧头孢稀类抗生素拉氧头孢（Latamoxef)及氟氧头孢（Flomoxef)。
[0004] 氧头孢烯类抗生素关键中间体2可由3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨 基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸（7-ACA)为原料制备。参考文献见Tetrahedron Lett.，1982, 23, 3379 及SynthCommun.，1988, 18, 763。反应路线一如下：
【主权项】
1. 一种烯丙位羟基化制备氧头孢烯类抗生素关键中间体的方法，其特征在于，以化合 物1为原料经烯丙位羟基化合成化合物2,步骤如下：
将中间体1溶解在溶剂中，加入相转移催化剂和催化剂，室温反应；冷却至-5°C~0°C， 缓慢加入氧化剂，TLC检测反应完全；室温下，体系倾入到亚硫酸钠水溶液中，搅拌，静置分 层；有机相用依次用饱和碳酸氢钠溶液，水，饱和食盐水洗涤，经抽滤，滤液减压蒸干，干燥， 重结晶，得到中间体2; 所述的催化剂为二氧化硒、氧钒基乙酰丙酮酯、二苯基二硒、碘化亚铜中之一或几种的 混合物； 所述的氧化剂为氧气、过氧叔丁醇、间氯过氧苯甲酸、次氯酸钠、次氯酸钙、过氧乙酸、 过氧化氢、重铬酸钠中之一或几种的混合物； 所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵、0 _环糊精、四苯基溴化磷、氢氧化四甲铵中任 意一种； 所述的溶剂为丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1，2-二氯乙烷、二 氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、蒸馏水、甲苯中之一或其中任意两种或三种的混合物。
2. 如权利要求1所述的烯丙位羟基化制备氧头孢烯类抗生素关键中间体的方法，其特 征在于，催化剂用量为化合物1摩尔量的0. 5~3. 0倍。
3. 如权利要求1所述的烯丙位羟基化制备氧头孢烯类抗生素关键中间体的方法，其特 征在于，氧化剂用量为化合物1摩尔量的0. 1~3. 0倍。
【专利摘要】本发明公开了一种烯丙位羟基化制备氧头孢烯类抗生素关键中间体的方法，属于药物合成技术领域。本发明以[1R-[1α,5α]]-3-甲基-2-(7-氯代-3-苯基-4-氧杂-2,6-二氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-3-丁烯酸二苯甲酯(化合物1)为原料，通过烯丙位羟基化一步合成了[1R-[1α,5α]]-3-羟甲基-2-(7-氯代-3-苯基-4-氧杂-2,6-二氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-3-丁烯酸二苯甲酯(化合物2)。与现有技术相比，本发明有效缩短了氧头孢烯类抗生素的合成路线，规避了氯气及重金属试剂的使用，在工业生产中也无需使用避光设备，后处理方便，成本低廉，非常适合工业化生产。
【IPC分类】C07D498-04
【公开号】CN104610277
【申请号】CN201510011336
【发明人】刘宏民, 付冬君, 张恩, 刘英超, 李峰, 张彦岭, 马立英, 郑甲信, 王亚娜
【申请人】郑州大学
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2015年1月9日