奥贝胆酸的制备、用途和固体形式的制作方法
【专利说明】奥贝胆酸的制备、用途和固体形式 发明概要
[0001] 本发明设及奥贝胆酸（Obeticholicacid)(-种巧R的激动剂）、奥贝胆酸的制 备方法、包含奥贝胆酸的药物制剂及所述药物制剂的治疗用途。
【主权项】
1. 一种结晶奥贝胆酸C型，其特征在于包括在约4. 2、6.4、9. 5、12. 5和16. 7° 20处的 特征峰的X射线衍射图。
2. -种结晶奥贝胆酸C型，其特征在于基本类似于图5所示的X射线衍射图的X射线 衍射图。
3. 权利要求1的结晶奥贝胆酸C型，其特征在于包括在约4. 2、6. 4、9. 5、12. 5、12. 6、 15. 5、15. 8、16.0、16. 7和19.0° 2 0处的特征峰的X射线衍射图。
4. 权利要求1或权利要求3的结晶奥贝胆酸C型，其特征在于包括在约4. 2、6. 4、8. 3、 9. 5、11. 1、12. 2、12. 5、12. 6、15. 5、15. 8、16. 0、16. 3、16. 7、18. 6 和 19. 0° 2 9 处的特征峰的 X射线衍射图。
5. 权利要求1或3-4中任一项的结晶奥贝胆酸C型，其特征在于包括在约4. 2、6. 4、 8. 3、9. 5、11. 1、12. 2、12. 5、12. 6、15. 5、15. 8、16. 0、16. 3、16. 7、17. 0、17. 8、18. 6、18. 8、 19. 0、20. 5和20. 9° 2 0处的特征峰的X射线衍射图。
6. 权利要求1-5中任一项的结晶奥贝胆酸C型，其中所述X射线衍射图使用CuKa辐 射在衍射计上收集。
7. 权利要求1-6中任一项的结晶奥贝胆酸C型，其特征在于包括在约12. 0-约12. 8和 约15. 4-约21. 0处的特征峰的X射线衍射图。
8. -种结晶奥贝胆酸C型，其特征在于在约98±2°C处具有吸热值的示差扫描量热法 (DSC)温谱图。
9. 权利要求1-8中任一项的结晶奥贝胆酸C型，其特征还在于在约98±2°C处具有吸 热值的示差扫描量热法（DSC)温谱图。
10. -种用于制备奥贝胆酸1型的方法，所述方法包括奥贝胆酸的晶体形式作为合成 中间体。
11. 一种用于制备奥贝胆酸1型的方法，所述方法包括将结晶奥贝胆酸转化为奥贝胆 酸1型。
12. 权利要求11的方法，所述方法包括以下步骤 使3a-羟基-6a-乙基-7-酮-5 0 -胆烷-24-酸与NaBH4反应形成结晶奥贝胆酸，和 将结晶奥贝胆酸转化为奥贝胆酸1型。
13. 权利要求11-12中任一项的方法，所述方法包括以下步骤 使E-或E/Z-3a-羟基-6-亚乙基-7-酮-5 0 -胆烷-24-酸与Pd/C和氢气反应形成 3a-羟基-6a-乙基-7-酮-5 0 -胆烷-24-酸， 使3a-羟基-6a-乙基-7-酮-5 0 -胆烷-24-酸与NaBH4反应形成结晶奥贝胆酸，和 将结晶奥贝胆酸转化为奥贝胆酸1型。
14. 权利要求11-13中任一项的方法，所述方法包括以下步骤 使3a-羟基-6-亚乙基-7-酮-5 0 -胆烷-24-酸甲酯与NaOH反应形成E-或E/Z-3a-羟基-6-亚乙基-7-酮-5 0 -胆烷-24-酸， 使E-或E/Z-3a-羟基-6-亚乙基-7-酮-5 0 -胆烷-24-酸与Pd/C和氢气反应形成 3a-羟基-6a-乙基-7-酮-5 0 -胆烷-24-酸， 使3a-羟基-6a-乙基-7-酮-5 0 -胆烷-24-酸与NaBH4反应形成结晶奥贝胆酸，和 将结晶奥贝胆酸转化为奥贝胆酸1型。
15. 权利要求11-14中任一项的方法，所述方法包括以下步骤 使3 a，7-二三甲基甲硅氧基-5 0 -胆-6-烯-24-酸甲酯与CH3CHO反应形成3 a -羟 基-6-亚乙基-7-酮-5 0-胆烷-24-酸甲酯， 使E-或E/Z-3a-羟基-6-亚乙基-7-酮-5 0 -胆烷-24-酸甲酯与NaOH反应形成E-或E/Z-3a-羟基-6-亚乙基-7-酮-5 0 -胆烷-24-酸， 使E-或E/Z-3a-羟基-6-亚乙基-7-酮-5 0 -胆烷-24-酸与Pd/C和氢气反应形成 3a-羟基-6a-乙基-7-酮-5 0 -胆烷-24-酸， 使3a-羟基-6a-乙基-7-酮-5 0 -胆烷-24-酸与NaBH4反应形成结晶奥贝胆酸，和 将结晶奥贝胆酸转化为奥贝胆酸1型。
16. 权利要求11-15中任一项的方法，所述方法包括以下步骤 使3a-羟基-7-酮-5 0 -胆烷-24-酸甲酯与Li[N(CH(CH3) 2) 2]和Si(CH3) 3C1反应形 成3a，7-二三甲基甲硅氧基-5 0 -胆-6-烯-24-酸甲酯， 使3a，7-二三甲基甲硅氧基-5 0 -胆-6-烯-24-酸甲酯与CH3CHO反应形成E-或E/Z-3a-羟基-6-亚乙基-7-酮-5 0 -胆烷-24-酸甲酯， 使E-或E/Z-3a-羟基-6-亚乙基-7-酮-5 0 -胆烷-24-酸甲酯与NaOH反应形成E/Z-3a-羟基-6-亚乙基-7-酮-5 0 -胆烷-24-酸， 使E-或E/Z-3a-羟基-6-亚乙基-7-酮-5 0 -胆烷-24-酸与Pd/C和氢气反应形成 3a-羟基-6a-乙基-7-酮-5 0 -胆烷-24-酸， 使3a-羟基-6a-乙基-7-酮-5 0 -胆烷-24-酸与NaBH4反应形成结晶奥贝胆酸，和 将结晶奥贝胆酸转化为奥贝胆酸1型。
17. 权利要求11-16中任一项的方法，所述方法包括以下步骤 使3 a -羟基-7-酮-5 0 -胆烷-24-酸与CH3OH和H2SO^应形成3 a -羟 基-7-酮-5 0-胆烷-24-酸甲酯， 使3a-羟基-7-酮-5 0 -胆烷-24-酸甲酯与Li[N(CH(CH3) 2) 2]和Si(CH3) 3C1反应形 成3a，7-二三甲基甲硅氧基-5 0 -胆-6-烯-24-酸甲酯， 使3a，7-二三甲基甲硅氧基-5 0 -胆-6-烯-24-酸甲酯与CH3CHO反应形成E-或E/Z-3a-羟基-6-亚乙基-7-酮-5 0 -胆烷-24-酸甲酯， 使E-或E/Z-3a-羟基-6-亚乙基-7-酮-5 0 -胆烷-24-酸甲酯与NaOH反应形成E-或E/Z-3a-羟基-6-亚乙基-7-酮-5 0 -胆烷-24-酸， 使E-或E/Z-3a-羟基-6-亚乙基-7-酮-5 0 -胆烷-24-酸与Pd/C和氢气反应形成 3a-羟基-6a-乙基-7-酮-5 0 -胆烷-24-酸， 使3a-羟基-6a-乙基-7-酮-5 0 -胆烷-24-酸与NaBH4反应形成结晶奥贝胆酸，和 将结晶奥贝胆酸转化为奥贝胆酸1型。
18. 权利要求10-17中任一项的方法，其中所述结晶奥贝胆酸是C型。
19. 权利要求18的方法，其中结晶奥贝胆酸C型的特征在于类似于图5所示X射线衍 射图的X射线衍射图。
20. 权利要求18或19中任一项的方法，其中所述结晶奥贝胆酸C型从乙酸正丁酯结晶 出来。
21. 权利要求11-17中任一项的方法，其中将结晶奥贝胆酸C型转化为奥贝胆酸1型包 括将结晶奥贝胆酸C型溶于NaOH水溶液中并加入HCl的步骤。
22. 权利要求21的方法，其中将分离的结晶奥贝胆酸C型在约80°C下真空干燥。
23. 权利要求12-17中任一项的方法，其中使3a-羟基-6a-乙基-7-酮-5 0-胆 烷-24-酸与NaBH4反应形成结晶奥贝胆酸在约85°C-约IKTC的温度下在碱性水溶液中 进行。
24. 权利要求23的方法，其中所述温度为约90°C-约105°C。
25. 权利要求23-24中任一项的方法，其中所述碱性水溶液是NaOH水溶液。
26. 权利要求25中任一项的方法，其中所述碱性水溶液是50%wtNaOH溶液和水的混 合物。
27. 权利要求13-17中任一项的方法，其中使E-或E/Z-3a-羟基-6-亚乙 基-7-酮-5 0 -胆烷-24-酸与Pd/C和氢气反应形成3a-羟基-6a-乙基-7-酮-5 0 -胆 烷-24-酸在约20°C-约40°C温度下和在约4-约5巴的压力下进行。
28. 权利要求27的方法，其中反应混合物的有机相用活性碳处理。
29. 权利要求27-28中任一项的方法，其中所述温度为约25°C-约35°C。
30. 权利要求27-29中任一项的方法，其中所述压力为约4. 5-约5. 5巴。
31. 权利要求27-30中任一项的方法，其中将氢化反应混合物搅拌约1小时。
32. 权利要求27-31中任一项的方法，其中将E-或E/Z-3a-羟基-6-亚乙 基-7-酮-5 0 -胆烷-24-酸与Pd/C和氢气的反应加热至约100°C，并搅拌约2小时-约5 小时。
33. 权利要求27-32中任一项的方法，其中将E-或E/Z-3a-羟基-6-亚乙 基-7-酮-5 0 -胆烷-24-酸与Pd/C和氢气的反应加热至约100°C，并搅拌约3小时。
34. 权利要求14-17中任一项的方法，其中使E-或E/Z-3a-羟基-6-亚乙 基-7-酮-5 0 -胆烷-24-酸甲酯与NaOH反应形成E-或E/Z-3a-羟基-6-亚乙 基-7-酮-5 0 -胆烷-24-酸在约20°C-约60°C的温度下进行。
35. 权利要求34的方法，其中所述温度为约20°C-约25 °C。
36. 权利要求34-35中任一项的方法，其中使E-或E/Z-3a-羟基-6-亚乙 基-7-酮-5 0 -胆烷-24-酸甲酯与NaOH的反应在甲醇、水和NaOH溶液中进行。
37. 权利要求34-36中任一项的方法，其中所述NaOH溶液为50%wt水性溶液。
38. 权利要求15-17中任一项的方法，其中使3a，7-二三甲基甲硅氧 基-5 0 -胆-6-烯-24-酸甲酯与CH3CHO反应形成E-或E/Z-3a-羟基-6-亚乙 基-7-酮-5 0 -胆烷-24-酸甲酯在约-50°C-约-70°C的温度下在BF3存在下在极性非质 子溶剂中进行。
39. 权利要求38的方法，其中所述极性非质子溶剂是二氯甲烷。
40. 权利要求38-39中任一项的方法，其中所述BF3为乙腈中的16%wt溶液。
41. 权利要求38-40中任一项的方法，其中所述温度为约-60°C-约-65°C。
42. 权利要求16-17中任一项的方法，其中使3a-羟基-7-酮-5 0 -胆 烷-24-酸甲酯与Li[N(CH(CH3) 2) 2]和Si(CH3) 3C1反应形成3a，7-二三甲基甲硅氧 基-5 0 -胆-6-烯-24-酸甲酯在约-KTC-约_30°C的温度下在极性非质子溶剂中进行。
43. 权利要求42的方法，其中所述极性非质子溶剂是四氢呋喃。
44. 权利要求42-43中任一项的方法，其中所述温