度为约-20°C-约-25°C。
45. 权利要求42-44中任一项的方法，其中将3a-羟基-7-酮-5 0 -胆烷-24-酸甲酯 与Li[N(OKCH3) 2)2]和Si(CH3)3Cl的反应搅拌约2小时。
46. 权利要求17的方法，其中将3a-羟基-7-酮-5 0 -胆烷-24-酸与CH30H和H2SO4 反应形成3a-羟基-7-酮-5 0 -胆烷-24-酸甲酯加热约3小时，并将反应混合物的pH用 碱性水溶液调节至约6. 5-约8. 0的pH值。
47. 权利要求46的方法，其中所述3a-羟基-7-酮-5 0 -胆烷-24-酸甲酯的分离还 包括加入活性碳。
48. 权利要求46-47中任一项的方法，其中3a-羟基-7-酮-5 0 -胆烷-24-酸与CH30H 和H2SOJA反应在甲醇中进行。
49. 权利要求46-48中任一项的方法，其中所述碱性溶液是NaOH水溶液。
50. 权利要求46-49中任一项的方法，其中所述pH为约7. 0-约7. 5。
51. -种通过权利要求10-50中任一项的方法产生的化合物E/Z-3a-羟基-6-亚乙 基-7-酮-5 0 -胆烷-24-酸，其中所述E/Z异构体比率大于约50%、大于约60%、大于约70%、 大于约80%、大于约83%、大于约85%、大于约90%、大于约93%、大于约95%或大于约99%。
52. 权利要求51的化合物，其中所述E/Z比率通过HPLC测定。
53. 权利要求51-52中任一项的化合物，其中所述比率大于约80%。
54. 权利要求51-53中任一项的化合物，其中所述比率大于约83%。
55. 权利要求51-54中任一项的化合物，其中所述比率大于约85%。
56. 权利要求51-55中任一项的化合物，其中所述比率大于约90%。
57. 权利要求51-56中任一项的化合物，其中所述比率大于约93%。
58. 权利要求51-57中任一项的化合物，其中所述比率大于约95%。
59. 权利要求51-58中任一项的化合物，其中所述比率大于约99%。
60. 奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、溶剂合物或氨基酸缀合物，其效能大于约98%。
61. 权利要求60的奥贝胆酸，其中所述奥贝胆酸的效能大于约98%。
62. 权利要求60的奥贝胆酸，其中所述奥贝胆酸的效能通过减去水、硫酸灰分、残余溶 剂和其它有机杂质的量来确定。
63. 权利要求61-62中任一项的奥贝胆酸，其效能大于约98. 5%。
64. 权利要求61-63中任一项的奥贝胆酸，其效能大于约99. 0%。
65. 权利要求61-64中任一项的奥贝胆酸，其效能大于约99. 5%。
66. 权利要求61-65中任一项的奥贝胆酸，其中所述奥贝胆酸含有总共小于约2%的一 种或多种选自以下的杂质：6-乙基乌索脱氧胆酸、3€ [-羟基-6€[-乙基-7-(*的〇-50-胆 烷-24-酸、6 0 -乙基鹅脱氧胆酸、3a，7a-二羟基-6-亚乙基-5 0 -胆烷-24-酸、鹅脱氧 胆酸和3a(3a，7a-二羟基-6a-乙基-5 0 -胆烷-24-酰基氧基）-7a-羟基-6a-乙 基-5 0 -胆烧_24_酸。
67. 权利要求66的奥贝胆酸，其中所述奥贝胆酸含有总共小于约1. 5%的杂质。
68. 权利要求66-67中任一项的奥贝胆酸，其中所述奥贝胆酸1型含有总共小于约 1.4%的杂质。
69. 权利要求66-68中任一项的奥贝胆酸，其中所述奥贝胆酸含有小于约1. 2%的水。
70. 权利要求66-69中任一项的奥贝胆酸，其中所述奥贝胆酸含有小于约I. 0%的水。
71. 权利要求66-70中任一项的奥贝胆酸，其中所述奥贝胆酸含有总共小于约0. 15%的 6-乙基乌索脱氧胆酸和3a，7a-二羟基-6-亚乙基-5 0 -胆烷-24-酸。
72. 权利要求66-71中任一项的奥贝胆酸，其中所述奥贝胆酸含有总共小于约0. 06%的 6-乙基乌索脱氧胆酸和3a，7a-二羟基-6-亚乙基-5 0 -胆烷-24-酸。
73. 权利要求66-72中任一项的奥贝胆酸，其中所述奥贝胆酸含有总共小于约0. 05%的 6-乙基乌索脱氧胆酸和3a，7a-二羟基-6-亚乙基-5 0 -胆烷-24-酸。
74. 权利要求66-73中任一项的奥贝胆酸，其中所述奥贝胆酸含有小于约0. 15%的 3a-羟基-6a-乙基-7-chet〇-5 0 -胆烷-24-酸。
75. 权利要求66-74中任一项的奥贝胆酸，其中所述奥贝胆酸含有小于约0. 06%的 3a-羟基-6a-乙基-7-chet〇-5 0 -胆烷-24-酸。
76. 权利要求66-75中任一项的奥贝胆酸，其中所述奥贝胆酸含有小于约0. 05%的 3a-羟基-6a-乙基-7-chet〇-5 0 -胆烷-24-酸。
77. 权利要求66-76中任一项的奥贝胆酸，其中所述奥贝胆酸含有小于约0. 15%的 60-乙基鹅脱氧胆酸。
78. 权利要求66-77中任一项的奥贝胆酸，其中所述奥贝胆酸含有小于约0. 06%的 60-乙基鹅脱氧胆酸。
79. 权利要求66-78中任一项的奥贝胆酸，其中所述奥贝胆酸含有小于约0. 05%的 60-乙基鹅脱氧胆酸。
80. 权利要求66-79中任一项的奥贝胆酸，其中所述奥贝胆酸含有小于约3%的鹅脱氧 胆酸。
81. 权利要求66-80中任一项的奥贝胆酸，其中所述奥贝胆酸含有小于约1%的鹅脱氧 胆酸。
82. 权利要求66-81中任一项的奥贝胆酸，其中所述奥贝胆酸含有小于约0. 2%的鹅脱 氧胆酸。
83. 权利要求66-82中任一项的奥贝胆酸，其中所述奥贝胆酸含有小于约0. 15%的 3a(3a，7a-二羟基-6a-乙基-5 0-胆烷-24-酰基氧基）_7a-羟基-6a-乙基-5 0-胆 烧-24-酸。
84. 权利要求66-83中任一项的奥贝胆酸，其中所述奥贝胆酸含有小于约0. 06%的 3a(3a，7a-二羟基-6a-乙基-5 0-胆烷-24-酰基氧基）_7a-羟基-6a-乙基-5 0-胆 烧-24-酸。
85. 权利要求66-84中任一项的奥贝胆酸，其中所述奥贝胆酸含有小于约0. 05%的 3a(3a，7a-二羟基-6a-乙基-5 0-胆烷-24-酰基氧基）_7a-羟基-6a-乙基-5 0-胆 烧-24-酸。
86. 权利要求61-85中任一项的奥贝胆酸，其中奥贝胆酸是奥贝胆酸1型。
87. 结晶奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、溶剂合物或氨基酸缀合物，其中所述结晶奥 贝胆酸是C型。
88. 权利要求87的结晶奥贝胆酸，其中所述结晶奥贝胆酸的效能大于约90%。
89. 权利要求88的结晶奥贝胆酸C型，其中所述奥贝胆酸C型的效能通过减去水、硫酸 灰分、残余溶剂和其它有机杂质的量来确定。
90. 权利要求87的结晶奥贝胆酸C型，其中所述溶剂合物是水合物。
91. 权利要求88-90中任一项的结晶奥贝胆酸C型，其效能大于约92%。
92. 权利要求88-91中任一项的结晶奥贝胆酸C型，其效能大于约94%。
93. 权利要求88-92中任一项的结晶奥贝胆酸C型，其效能大于约96%。
94. 权利要求88-93中任一项的结晶奥贝胆酸C型，其效能大于约98%。
95. 权利要求88-94中任一项的结晶奥贝胆酸C型，其效能大于约99%。
96. 权利要求87-95中任一项的结晶奥贝胆酸C型，其中所述结晶奥贝胆酸C型含有 总共小于约4%的一种或多种选自以下的杂质：6-乙基乌索脱氧胆酸、3a-羟基-6a-乙 基-7-chet〇-5 0 -胆烷-24-酸、6 0 -乙基鹅脱氧胆酸、3a，7a-二羟基-6-亚乙 基-5 0 -胆烷-24-酸、鹅脱氧胆酸和3a(3a，7a-二羟基-6a-乙基-5 0 -胆烷-24-酰 基氧基）-7a-羟基-6a-乙基-5 0 -胆烷-24-酸。
97. 权利要求96的结晶奥贝胆酸C型，其中所述总杂质小于约3. 8%。
98. 权利要求96-97中任一项的结晶奥贝胆酸C型，其中所述总杂质小于约3. 6%。
99. 一种包含通过权利要求10-50中任一项的方法产生的奥贝胆酸1型和药学上可接 受的载体的药物组合物。
100. -种包含结晶奥贝胆酸和药学上可接受的载体的药物组合物。
101. 权利要求100的药物组合物，其中所述结晶奥贝胆酸是C型。
102. -种治疗或预防受试者的FXR介导的疾病或病况的方法，所述方法包括给予有效 量的权利要求60-86中任一项的或通过权利要求10-50中任一项的方法产生的奥贝胆酸1 型或权利要求99的药物组合物。
103. -种治疗或预防受试者的FXR介导的疾病或病况的方法，所述方法包括给予有效 量的权利要求1-9或87-98中任一项的结晶奥贝胆酸或权利要求100-101中任一项的药物 组合物。
104. 权利要求102-103中任一项的方法，其中所述疾病或病况选自胆道闭锁、胆汁郁 积性肝病、慢性肝病、非酒精性脂肪性肝炎（NASH)、丙型肝炎感染、酒精性肝病、原发性胆 汁性肝硬化（PBC)、进行性纤维变性所致肝损伤、肝纤维变性和心血管疾病包括动脉粥样硬 化、动脉硬化、高胆固醇血症和高脂血症。
105. -种用于降低受试者的甘油三酯的方法，所述方法包括给予有效量的权利要求 60-86中任一项的或通过权利要求10-50中任一项的方法产生的奥贝胆酸1型或权利要求 99的药物组合物。
106. -种用于降低受试者的甘油三酯的方法，所述方法包括给予有效量的权利要求 1-9或87-98中任一项的结晶奥贝胆酸或权利要求100-101中任一项的药物组合物。
【专利摘要】本发明涉及奥贝胆酸：或其药学上可接受的盐、溶剂合物或氨基酸缀合物。奥贝胆酸可用于治疗或预防FXR介导的疾病或病况、心血管疾病或胆汁郁积性肝病，并且可用于降低HDL胆固醇、降低哺乳动物的甘油三酯或抑制纤维变性。本发明还涉及奥贝胆酸的合成方法。
【IPC分类】A61K31-575, C07J51-00, A61P1-16, C07J9-00
【公开号】CN104781272
【申请号】CN201380043964
【发明人】A.施泰纳, H.维纳伦德普尔森, E.乔利博瓦, M.雷沃林斯基, R.格罗斯, E.夏普, F.迪巴斯-费希尔, A.埃伯林
【申请人】英特塞普特医药品公司
【公开日】2015年7月15日
【申请日】2013年6月17日
【公告号】CA2877122A1, EP2861613A1, US20130345188, WO2013192097A1