如下步骤：
[0034] (1)在IOOmL三颈烧瓶中，搅拌条件下，将IOg^-环糊精溶于IL 5mL 12. 5% wt 的NaOH水溶液中，NaOH添加量为β -环糊精摩尔量的4倍，控制反应温度75°C，搅拌时间 30min ；
[0035] (2)滴加4.5mL 1,4-丁磺内酯到IOOmL三颈烧瓶中，1,4-丁磺内酯添加量为 β -环糊精摩尔量的5倍，在75°C下回流进行醚化反应，当pH降到8. 8时，通过装在加样器 中的浓度为12. 5 % wt NaOH水溶液调节溶液pH，保持反应体系pH值在8. 80-9. 70之间，当 反应体系pH值在8. 80-9. 70之间不再发生变化，将装在加样器中剩余的NaOH水溶液全部 加入，继续反应6h ;所述装在加样器中的NaOH为β -环糊精摩尔量的1. 6倍；
[0036] (3)检测β -环糊精在反应体系剩余质量在1 %及以下时，加入I. ImL 30% wt的 NaOH水溶液，本步骤的NaOH添加量为β -环糊精摩尔量的0. 9倍，继续在温度75°C下反应 l〇h，用HPLC跟踪检测到β -环糊精剩余量占 β -环糊精原料总量的百分比小于0. 5% wt， 用GC跟踪检测到1，4- 丁磺内酯残余量小于25ppm ;反应液冷却到室温，用酸中和反应溶液 至6. 8-7. 2,过滤除去沉淀得到亮黄色透明溶液，用葡聚糖凝胶柱洗脱，溶液先过凝胶的型 号为A-25的葡聚糖凝胶柱，再过凝胶的型号为G-25的葡聚糖凝胶柱，前者除去亮黄色透明 溶液中的副产物，后者除去氯化钠，蒸发得到粉末状固体，再用无水乙醇冲洗，干燥，得到磺 丁基醚-β -环糊精12. 6g，收率81 %。通过毛细管电泳检测磺丁基醚-β -环糊精的平均 取代度是3. 91，且谱图（图1)中各取代度呈严格正态分布。
[0037] 实施例3
[0038] 特定平均取代度为6. 2-6. 9的磺丁基醚-β -环糊精的合成方法，包括如下步骤：
[0039] (1)在IOOmL三颈烧瓶中，搅拌条件下，将IOg^ -环糊精溶18. 3mL 12. 5% wt的 NaOH水溶液中，NaOH添加量为β -环糊精摩尔量的6. 5倍，控制反应温度70°C，搅拌时间 30min ；
[0040] (2)滴加7.2mL 1,4-丁磺内酯到IOOmL三颈烧瓶中，1,4-丁磺内酯添加量为 β -环糊精摩尔量的8倍，在70°C下回流进行醚化反应，当pH降到8. 8时，通过装在pH自 动平衡仪中的浓度为12. 5 % wt NaOH水溶液调节溶液pH，保持反应体系pH值在8. 80-9. 70 之间，当反应体系pH值在8. 80-9. 70之间不再发生变化，将装在pH自动平衡仪中剩余的 NaOH水溶液全部加入，继续反应6h ;所述装在pH自动平衡仪中的NaOH为β -环糊精摩尔 量的2. 5倍；
[0041] (3)检测β -环糊精在反应体系剩余质量在1 %及以下时，加入2mL 25% wt的 NaOH水溶液，本步骤的NaOH添加量为β -环糊精摩尔量的1. 5倍，继续在温度70°C反应 12h，用HPLC跟踪检测到β -环糊精剩余量占 β -环糊精原料总量的百分比小于0. 5% wt， 用GC跟踪检测到1，4- 丁磺内酯残余量小于25ppm，反应液冷却到室温，用酸中和反应溶液 至6. 8-7. 2,过滤除去沉淀得到亮黄色透明溶液，用葡聚糖凝胶柱洗脱，溶液先过凝胶的型 号为A-25的葡聚糖凝胶柱，再过凝胶的型号为G-25的葡聚糖凝胶柱，前者除去亮黄色透明 溶液中的副产物，后者除去氯化钠，蒸发得到粉末状固体，再用无水乙醇冲洗，得到磺丁基 醚-β -环糊精16. 25g，收率86 %。通过毛细管电泳检测磺丁基醚-β -环糊精的平均取代 度是6. 46,且谱图（图2)中各取代度呈严格正态分布。
[0042] 实施例4
[0043] 特定平均取代度为6. 2-6. 9的磺丁基醚-β -环糊精的合成方法，包括如下步骤：
[0044] (1)在500mL三颈烧瓶中，搅拌条件下，将100g^ -环糊精溶183mL 12. 5% wt的 NaOH水溶液中，NaOH添加量为β -环糊精摩尔量的6. 5倍，控制反应温度70°C，搅拌时间 40min ；
[0045] (2)滴加72mL 1,4-丁磺内酯到500mL三颈烧瓶中，1,4-丁磺内酯添加量为β-环 糊精摩尔量的8倍，在70°C下回流进行醚化反应，当pH降到8. 8时，通过装在pH自动平衡 仪中的浓度为12. 5 % WtNaOH水溶液调节溶液pH，保持反应体系pH值在8. 80-9. 70之间， 当反应体系pH值在8. 80-9. 70之间不再发生变化，将装在pH自动平衡仪中剩余的NaOH水 溶液全部加入，继续反应IOh ;所述装在加样器中的NaOH为β -环糊精摩尔量的2. 5倍；
[0046] (3)检测β -环糊精在反应体系剩余质量在1 %及以下时，加入20mL 25% wt的 NaOH水溶液，NaOH添加量为β -环糊精摩尔量的1. 5倍，继续在温度70°C反应12h，用HPLC 跟踪检测到β-环糊精剩余量占 β-环糊精原料总量的百分比小于0.5% wt，用GC跟踪检 测到1，4- 丁磺内酯残余量小于25ppm，反应液冷却到室温，用盐酸反应溶液至6. 8-7. 2,过 滤除去沉淀得到亮黄色透明溶液，使用纳滤膜分离设备，除去氯化钠和未反应的β -环糊 精、副产物，蒸发得到粉末状固体，再用无水乙醇冲洗，得到磺丁基醚-β -环糊精153. 7g， 收率80%。通过毛细管电泳检测磺丁基醚-β-环糊精的平均取代度是6. 69,且谱图（图 3)中各取代度呈严格正态分布。
[0047] 实施例5
[0048] 特定平均取代度为6. 2-6. 9的磺丁基醚-β -环糊精的合成方法，包括如下步骤：
[0049] (1)在5L三颈烧瓶中，搅拌条件下，将lkg|3-环糊精溶于1833mL 12. 5% wt的 NaOH水溶液中，NaOH添加量为β -环糊精摩尔量的6. 5倍，控制反应温度70°C，搅拌时间 120min ；
[0050] (2)加721mL 1，4- 丁磺内酯到5L三颈烧瓶中，1，4- 丁磺内酯添加量为β -环糊 精摩尔量的8倍，在70°C下回流进行醚化反应，当pH降到8. 8时，通过装在pH自动平衡仪 中的NaOH水溶液调节溶液pH，保持反应体系pH值在8. 80-9. 70之间，当反应体系pH值在 8. 80-9. 70之间不再发生变化，将容器中剩余的NaOH水溶液全部加入，继续反应12h ;所述 装在pH自动平衡仪中的NaOH为β -环糊精摩尔量的2. 5倍；
[0051] (3)检测β -环糊精在反应体系剩余质量在1%及以下时，加入211mL 25% wt 的NaOH水溶液，NaOH添加量为β -环糊精摩尔量的1. 5倍，继续在温度70°C下反应15h， 用HPLC跟踪检测到β-环糊精剩余量占 β-环糊精原料总量的百分比小于0. 5% wt， 用GC跟踪检测到1，4-丁磺内酯残余量小于25ppm，反应液冷却到室温，用盐酸反应溶液 至6. 8-7. 2,过滤除去沉淀得到亮黄色透明溶液，使用纳滤装置纳滤膜分离设备，除去氯化 钠和未反应的β -环糊精、副产物，蒸发得到粉末状固体，再用无水乙醇冲洗，得到磺丁基 醚-β-环糊精I. 6kg，收率85%。通过毛细管电泳检测磺丁基醚-β-环糊精的平均取代 度是6. 68,且谱图（图4)中各取代度呈严格正态分布。
[0052] 本发明以β -环糊精和1，4- 丁磺内酯为原料，通过控制NaOH溶液初始浓度和加 入量，使β-环糊精葡萄糖环上羟基发生有效烷氧化，生成烷氧基负离子，而烷氧基负离 子更易于和1，4- 丁磺内酯发生亲核开环反应生成磺丁基醚-β -环糊精；通过控制1，4- 丁 磺内酯的加入量以及溶液PH范围，实现不同取代度范围、不同组成分布的磺丁基醚-β_环 糊精的制备，获得了平均取代度范围集中、组成分布成正态分布的目标产物；通过分步加入 碱液，加快了反应速率，降低了副产物4-羟基丁磺酸钠和二磺丁基化醚钠的生成及原料残 留量。
【主权项】
1. 特定平均取代度磺丁基醚-e-环糊精的合成方法，其特征是包括如下步骤： (1) 在搅拌条件下，将0 -环糊精放入盛有12. 5-15%wt的NaOH水溶液的反应容器中， 所述NaOH为0 -环糊精摩尔量的1. 6-6. 5倍，控制温度65-75°C，搅拌30-120min; (2) 滴加1，4-丁磺内酯到反应容器中，所述1，4-丁磺内酯用量为0 -环糊精摩尔量的 2-8倍，在温度65-75°C下回流进行醚化反应，当pH降到8. 8时，通过装在加样器中的浓度 为12. 5-15%wtNaOH水溶液调节溶液pH在8. 80-9. 70之间，当反应体系pH值在8. 80-9. 70 之间不再发生变化时，将装在加样器中的剩余的NaOH水溶液全部加入，继续反应6-12h;所 述装在加样器中的NaOH为0 -环糊精摩尔量的0. 6-2. 5倍； (3) 检测0 -环糊精在反应体系剩余质量在1 %及以下时，加入25-30%wt的NaOH水 溶液，似〇11相当于0-环糊精摩尔量的〇.4-1.5倍，继续在温度65-751：下反应1〇-151 1， 反应液冷却到室温，用酸中和反应溶液至pH为6. 8-7. 2,过滤除去沉淀得到亮黄色透明溶 液，用葡聚糖凝胶柱或者纳滤装置除去亮黄色透明溶液中的盐和副产物，蒸发得到粉末状 固体，用无水乙醇冲洗，干燥，得到特定平均取代度磺丁基醚-0 -环糊精。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于温度为70°C。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述葡聚糖凝胶柱由凝胶的型号为A-25的 葡聚糖凝胶柱和凝胶的型号为G-25的葡聚糖凝胶柱组成。
【专利摘要】本发明公开了特定平均取代度磺丁基醚-β-环糊精的合成方法，步骤为：(1)在搅拌下，将β-环糊精溶于用量为β-环糊精摩尔量的1.6-6.5倍的NaOH溶液中；(2)滴加1,4-丁磺内酯，回流醚化，当pH降到8.8时，加NaOH溶液调节pH保持在8.80-9.70之间，直至pH值不再发生变化，将加样器中剩余的NaOH水溶液全部加入到反应容器中；(3)检测β-环糊精在反应容器中的剩余质量在1％及以下时，加入用量为β-环糊精摩尔量的0.4-1.5倍的NaOH溶液。本发明能获得特定平均取代度磺丁基醚-β-环糊精产品且收率高；获得的产物平均取代度范围集中且产物组成呈严格正态分布；反应条件温和，后处理简单。
【IPC分类】C08B37/16
【公开号】CN104892797
【申请号】CN201510282508
【发明人】张毅民, 马冬雅, 徐景娜, 李夏阳
【申请人】天津大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月28日