一种(S)-Boc-4-二羟基硼酰苯丙氨酸的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，尤其涉及一种抗肿瘤药物中间体，具体来说是一种
[5] -Boc-4-二羟基硼酰苯丙氨酸的制备方法。
【背景技术】
[0002] 近年来关于肿瘤与能量关系的研宄越来越多，能量代谢的重编程已成为肿瘤十大 特征标志之一。作为机体能量调节开关的单磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK，可作为真核 生物体内细胞能量状态的监测指标，具有调节代谢平衡的功能），也引起了国内外学者极 大关注。有研宄发现，AMPK的激活可抑制乳腺癌、前列腺癌等许多实体肿瘤细胞增殖，相应 的以调节AMPK为基础的癌症治疗策略也应运而生。目前公认的AMPK激动剂是氨基咪唑甲 酰胺核糖核苷酸（AICAR)。而AICAR是在5-氨基咪唑-4-甲酰氨核糖核苷酸甲酰转移酶 (ATIC)催化反应作用下生成的。
[0003] (S)-Boc-4-二羟基硼酰苯丙氨酸是提高ATIC活性的重要中间体，其结构式如下 所示：
[0004]
[0005]目前，（S)-Boc-4-二羟基硼酰苯丙氨酸的合成路线存在成本高昂、操作繁琐等缺 点，无法大规模生产。
[0006] 专利TO 2005035551采用[4-[(2S)-3-甲氧基-2-[ (2-甲基丙-2-基）氧基羰 基氨基]-3-氧代丙基]苯基]硼酸作为原料，一步便可生成（S)-Boc-4-二羟基硼酰苯 丙氨酸，且产率在90%以上，但该原料十分昂贵，成本过高，不适宜工业上大规模生产。专 利TO2009029499采用Boc-L-酪氨酸甲酯、三氟乙酸酐、联硼酸频那醇酯为原料反应可得 到目标产物，相比前者成本降低很多，但操作繁琐，对工艺条件要求苛刻等缺点，其中还涉 及有毒有害试剂的使用，不利于环保，无法实现大规模生产。专利US 200962540采用二碳 酸二叔丁酯、4-硼-L-苯丙氨酸为原料反应可得到目的产物，且产率达90%，是目前生产
[5] -Boc-4-二羟基硼酰苯丙氨酸主要方法，但其原料比较昂贵，不适宜工业上大规模生产。 因而现在（S)-Boc-4-二羟基硼酰苯丙氨酸的市场价格是非常昂贵的。
[0007] 综上所述，现有的（S)-B〇c-4-二羟基硼酰苯丙氨酸的制备方法存在着工艺路线 长，操作复杂等缺点，并且用到大量有毒有害、价格昂贵的试剂，成本高，不利于环保和大规 模生产。
【发明内容】
[0008] 针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种（S)-Boc-4-二羟基硼酰苯 丙氨酸的制备方法，所述的这种（S) -Boc-4-二羟基硼酰苯丙氨酸的制备方法解决了现有 技术中制备（S)-Boc-4-二羟基硼酰苯丙氨酸的制备方法存在着工艺路线长、操作复杂、成 本高的技术问题。
[0009] 本发明提供了一种（S)-Boc-4-二羟基硼酰苯丙氨酸的制备方法，包括如下步骤：
[0010] 1)以L-苯丙氨酸苯为起始原料，用碘元素取代苯环上的氢元素得到4-碘-苯丙 氨酸；
[0011] 2)将上述得到的4-碘-苯丙氨酸进行氨基保护反应，得到Boc-4-碘-苯丙氨酸；
[0012] 3) Boc-4-碘-苯丙氨酸与异丙基格式试剂发生交换，并与B (OMe)3作用最终获得 (S)-Boc-4-二羟基硼酰苯丙氨酸。
[0013] 进一步的，所述的步骤1)是将L-丙苯氨酸、碘及碘酸盐按照摩尔比为1:0. 2~ 0. 4:0. 1~0. 4的比例混合，保持反应温度60°C~70°C的条件下反应45h~55h，获得即 4-碘-苯丙氨酸。
[0014] 更进一步的，所述的步骤1)的制备过程为：在干燥的反应容器中加入醋酸，随后 维持温度在25°c~30°C，维持搅拌状态下滴加硫酸，所述的硫酸和醋酸的摩尔比为1~ 1. 5 :2~3,滴加完毕后，随后加入L-苯丙氨酸，所述的L-苯丙氨酸和所述的醋酸的摩尔比 为0. 4~0. 7 :2~3,维持温度在30°C以下，随后加入I2，所述的L-苯丙氨酸和所述的12的 摩尔比为1:0. 20~0. 40,随后加入碘酸盐，所述的碘酸盐和所述的I2的摩尔比为0. 20~ 0. 4:0. 20~0. 40,升温至60°C~70°C，45h~55h后，反应结束，于50°C~70°C下蒸除醋 酸，加入水溶解，然后萃取，水相加入活性炭脱色，过滤，调pH = 5~6,过滤，滤饼抽干后用 水打浆，抽滤，滤饼用有机溶剂洗涤，抽干，烘干得到白色固体4-碘-苯丙氨酸。
[0015] 具体的，粗品中有大量无机盐，用水打浆可以除去。4-碘-苯丙氨酸在水和甲醇等 溶剂中溶解度很小，采用用NaOH溶液清洗。
[0016] 进一步的，所述的步骤2)是将4-碘-苯丙氨酸、N保护化试剂二碳酸二叔丁酯和 氢氧化钠以摩尔比I: I. 〇~1. 5:10~20的比例混合，维持在反应温度为0°C~10°C反应 20h~30h，获得Boc-4-碘-L-苯丙氨酸。
[0017] 更进一步的，所述的步骤2)的制备过程为：在干燥的反应容器中加入水，随后加 入1，4-二氧六环（1，4-dioxane)，所述的水和1，4-二氧六环的体积比为1:3. 5~6. 5,随 后维持温度在-KTC，维持搅拌状态下加入4-碘-苯丙氨酸，所述的4-碘-苯丙氨酸和水 的质量比为1:3~6,滴加完毕后，随后滴加氢氧化钠溶液直至固体溶清后，滴加二碳酸二 叔丁酯（(Boc)2O)溶液，所述的4-碘-苯丙氨酸和所述的二碳酸二叔丁酯（(Boc)2O)的摩 尔比为1:1~1. 5,反应20~30h，反应结束，调pH为3,萃取、洗涤、干燥得到黄色油状物 Boc-4-碘-L-苯丙氨酸。
[0018] 具体的，油状物可以固化，未提纯直接进行下一步。盐酸调pH时，注意不要过度。 Boc-4-碘-L-苯丙氨酸在DCM，EA中溶解性较好，容器可用清洗。
[0019] 进一步的，所述的步骤3)是将Boc-4-碘-L-苯丙氨酸采用异丙基格式试剂发生 交换，所述Boc-4-碘-L-苯丙氨酸、异丙基氯化镁和B (OMe) 3的反应摩尔比为1:4~6:4~ 6,维持在反应温度为15°C~30°C时，反应20h~30h，获得（S)-Boc-4-二羟基硼酰苯丙氨 酸。
[0020] 具体的，Boc-4-碘-L-苯丙氨酸能与异丙基格式试剂发生交换，但格式交换过程 中伴随有大量脱碘产物。产物（S)-Boc-4-二羟基硼酰苯丙氨酸在水、乙醇、DCM中的溶解 度小，可用5 % NaOH溶液洗涤。
[0021] 更进一步的，所述的步骤3)的制备过程为：在含有Boc-4-碘-L-苯丙氨酸的干燥 的反应容器中加入甲苯，随后加入1，4-二氧六环、四氢呋喃，维持温度在30°C以下，搅拌状 态下滴加 PrMgCl/THF溶液，所述的甲苯、1，4-二氧六环、四氢呋喃和PrMgCl/THF溶液的体 积比为1~3:1~3:3~5:5~6,反应Ih~2h后，滴加 B(OMe)3，所述Boc-4-碘-L-苯 丙氨酸和B (OMe) 3的反应摩尔比为1:4~6,滴加完毕后，加入盐酸溶液分出THF层，水层用 有机溶剂萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，干燥得到油状物（S) -Boc-4-二羟基硼酰苯 丙氨酸。
[0022] 进一步的，所述的碘酸盐为碘酸钾或者碘酸钠。
[0023] 进一步的，所述的有机溶剂为乙酸乙酯。
[0024] 本发明的反应方程式为：
[0025]
[0026] 本发明是以L-苯丙氨酸苯为起始原料，用I取代苯环上的H得到4-碘-苯丙氨 酸，再将4-碘-苯丙氨酸进行氨基保护反应，Boc-4-碘-苯丙氨酸与异丙基格式试剂发生 交换，并与B (OMe) 3作用最终产出（S)-Boc-4-二羟基硼酰苯丙氨酸。
[0027] 本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明的方法工艺合理、操作简 单、成本低廉，是理想的可实现工业化生产（S)-Boc-4-二羟基硼酰苯丙氨酸的合成方法。
【具体实施方式】
[0028] 以下采用实施例来详细说明本发明的实施方式，借此对本发明如何应用技术手段 来解决技术问题，并达成技术效果的实现过程能充分理解并据以实施。
[0029] 实施例1
[0030] 4-碘-苯丙氨酸的制备
[0031] 在3000ml干燥的反应烧瓶中加入浓度为36 %醋酸450ml，60随后维持温度在 25°C~30°C，维持搅拌状态下滴加浓度为98%硫酸125g，滴加完毕后，随后加入90g的 L-苯丙氨酸，随后维持温度在30°C以下，随后加入52, 6g I2，随后加入23. 7g NaIO3，升温 至65°C，48h后，反应结束，于50°C~70°C下蒸除醋酸，加入1000 ml水溶解，用100ml PE和 200ml DCM萃取一次，水相加入活性炭脱色，过滤，30°C下用20% NaOH溶液，调pH = 5~ 6,有大量固体析出，过滤，滤饼抽干后用3L水打浆24h，抽滤，滤饼用IL甲醇洗