一种双核铜(ii)–唑来膦酸配合物及应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及唑来膦酸配合物，具体涉及一种双核铜（II)-唑来膦酸配合物及应 用。
【背景技术】
[0002] 唑来膦酸（Zoledronic Acid)为新一代的双膦酸类药物，是破骨细胞前体的高强 度骨吸收抑制剂，唑来膦酸及其衍生物表现出良好的骨靶向性，因为唑来膦酸药物含有膦 酸根上的氧原子及氨基端上的氮原子，均能与金属离子等配位作用，即唑来膦酸药物含有 多个配位点；如唑来膦酸可与顺铂、来曲唑、多西紫杉醇等抗肿瘤靶向药物协同发挥抗肿瘤 作用，降低未发生骨转移的肺癌患者的复发率与骨转移的发生率。如公开号为CN102603812 的发明专利申请，就公开了双核铂（II)-唑来膦酸配合物，该唑来膦酸配合物以2个乙二 胺分子为螯合剂，使唑来膦酸与抗肿瘤作用的2个顺铂配位，形成双核铂-唑来膦酸配合 物，其具有优异的骨靶向性，提高了顺铂的抗肿瘤性，降低了顺铂的毒副作用和耐药性。
【发明内容】
[0003] 本发明所要解决的技术问题是提供一种双核铜（II)-唑来膦酸配合物及应用， 其为一种新的唑来膦酸金属配合物，其具有优异的骨靶向功能和抗癌活性。
[0004] 本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种双核铜（II)-唑来膦酸 配合物，其化学式为Cu2(Cl) (H2O) (H2Zdn) (bipy)2 · 4H20,式中H2Zdn为唑来膦酸，bipy为 2, 2' -联吡啶，其结构式如下所示：
[0005]
[0006] 该双核铜（II)-挫来膦酸配合物的晶胞参数如下：?? = 1〇.201(2)Α，ft= 11.235(2)A，c =18.435(4) A, α = 105.76(3)。，β = 96.63(3)。，γ = 105.69(3)。，为三斜晶系，ρ? 空间群。
[0007] 该双核铜（II)-唑来膦酸配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0008] 与现有技术相比，本发明的优点在于一种双核铜（II)-唑来膦酸配合物，其化学 式为 Cu2(Cl) (H2O) (H2zdn) (bipy)2 ·4Η20,式中 H2Zdn 为唑来膦酸根离子，bipy 为 2, 2' -联 吡啶，此配合物具有特定的晶体结构，不仅以唑来膦酸较高的骨亲和力，能被快速传递至骨 代谢活跃部位，具有性能优异的骨靶向功能和治疗效果，又具有良好的抗癌活性，该铜配合 物晶体能够与靶分子DNA结合，产生链内或链间交联，进而干扰DNA正常复制，导致癌细胞 死亡，相比于顺铂有较低的毒副作用和耐药性。
【附图说明】
[0009] 图1为本发明双核铜（II)-唑来膦酸配合物的单晶型晶体结构图。
【具体实施方式】
[0010] 以下结合附图、实施例对本发明作进一步详细描述。
[0011] 实施例1
[0012] 称取0. 145g(0. 5mmol) -水合挫来膦酸粉末，0. 171g(lmmol)二水合氯化铜， 0. 126g(Immol) 2, 2' -联吡啶，不断搅拌下，依次溶于9mL水与9mL乙醇的混合溶剂中，制 备得浅蓝色悬浊液。随后滴加 ImL (lmol/L)氢氧化钠溶液调节混合液的pH为2. 5,悬浊液 大部分溶解，且颜色加深。搅拌30min后全部转移到25mL带有聚四氟乙烯内衬的不锈钢 水热反应釜内，于160°C恒温反应72h。然后取出冷却至室温，经过滤得蓝色滤液，在室温 下静置培养，一周后析出大量深蓝色块状晶体和少量绿色条状晶体。过滤，干燥，手工挑选 出适合X射线分析的深蓝色块状晶体即为本发明的双核铜（II)-唑来膦酸配合物，其分 子式为 Cu2(Cl) (H2O) (H2zdn) (bipy)2 · 4H20,式中 H2Zdn 为唑来膦酸，bipy 为 2, 2' -联P比 啶，其单晶型晶体结构如图1所示，产率：64%。该双核铜（II)-唑来膦酸配合物的晶胞 参数如下：《 = 10.201(2) A，6 = 11.235(2) A, c = 18.435(4) A, α = 105. 76(3)。，β = 96.63(3)°，γ = 105.69(3)°，为三斜晶系，Ρ?空间群。
[0013] 实施例2
[0014] 人肺癌细胞株Α549(购自中国科学院上海细胞生物学研宄所）用含10%新生胎牛 血清，lOOU/mL青霉素，lOOU/mL链霉素的RPMI1640培养基于37°C、5% CO2，饱和湿度条件 下培养。采用一种常用的检测细胞存活和生长的方法，即MTT法，检测细胞生长抑制。将培 养至对数生长期的肺癌细胞以10 X IO3Ail密度接种于96孔无菌培养板（每孔加200uL)， 置于37°C、5% CO2培养箱中培养。为防止边缘细菌污染，周边孔加200uL的灭菌水。过夜， 肺癌细胞完全贴壁后，设置五组测试组，分别加入IOOuL不同终浓度（10ug/mL为测试组1、 20ug/mL为测试组2、40ug/mL为测试组3、80ug/mL为测试组4、100ug/mL为测试组5)的实 施例1的双核铜（II)-唑来膦酸配合物的溶液，对照组只加 IOOuL培养液不加药物，每组 设置5个复孔。48h或72h后加入2ug/mL的MTT液（50uL/孔），放置5% CO2培养箱中继 续培养3h。终止培养，选用检测波长为492nm，震荡IOs的测试条件，用酶标仪检测各孔OD 值（被检测物吸收掉的光密度值）。记录结果（该试验重复3次），综合平均，得到不同浓 度的双核铜（II)-唑来膦酸配合物对人肺癌细胞平均存活表；测试结果如下表1所示：
[0015] 表1 :不同浓度的双核铜（II)-唑来膦酸配合物对人肺A549细胞存活表
[0016]
[0017] 测试结果处理与分析：采用Excel和Graphpad Prism5软件计算双核铜（II)-挫 来膦酸配合物的细胞存活率与半数抑制浓度（IC50)值，其对A549细胞作用48h和72h的 IC50值分别为21. 14±0. 68uM和12. 18±0. 20uM。从剂量依赖性看，该药物在10 - IOOuM 系列浓度下对A549细胞抑制率随浓度的增加而增大；从时间依赖性看，72h后产生的抑制 作用比48h产生的抑制作用强。说明该配合物对人肺癌细胞具有明显的抑制作用，在很小 的给药剂量时就可达到不错的作用效果，是具有较好应用前景的抗肿瘤药物，也可以在制 备治疗乳腺癌、肾癌、人骨肉瘤及其他原因导致骨性转移药物中有潜在的应用，在此不一一 列举。
【主权项】
1. 一种双核铜（II)-唑来膦酸配合物，其特征在于化学式为 Cu2(Cl) (H2O) (H2zdn) (bipy)2 ? 4H20,式中H2Zdn为唑来膦酸，bipy为 2, 2' -联吡啶， 其结构式如下所示：2. 如权利要求1所述的一种双核铜（II) _唑来膦酸配合物，其特征在于该双核铜 (II)-唑来膦酸配合物的晶胞参数如下：〇=10.20丨(2)A,kll.235(2)A,c= 18.435(4)A，a= 105.76(3)。，0 = 96.63(3)。，y= 105.69(3)。，为三斜晶系，Pl空间群。3. 权利要求1所述的一种双核铜（II) _唑来膦酸配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
【专利摘要】本发明公开了一种双核铜(II)–唑来膦酸配合物，其化学式为Cu2(Cl)(H2O)(H2zdn)(bipy)2·4H2O，式中H2zdn为唑来膦酸根离子，bipy为2,2’–联吡啶，此配合物具有特定的晶体结构，不仅以唑来膦酸较高的骨亲和力，能被快速传递至骨代谢活跃部位，具有性能优异的骨靶向功能和治疗效果，又具有良好的抗癌活性，该铜配合物晶体能够与靶分子DNA结合，产生链内或链间交联，进而干扰DNA正常复制，导致癌细胞死亡，相比于顺铂有较低的毒副作用和耐药性。
【IPC分类】C07F9/6506, A61P35/00, C07F1/08, C07F9/6558
【公开号】CN104961752
【申请号】CN201510346405
【发明人】牛青君, 郑岳青, 周细武, 朱红林, 许伟
【申请人】宁波大学
【公开日】2015年10月7日
【申请日】2015年6月19日