25-羟基-7-酮基胆固醇合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种25-羟基-7-酮基胆固醇的合成方法。
【背景技术】
[0002] 25-羟基-7-酮基胆固醇可作为合成25-羟基维生素％的关键中间体，25-羟基 维生素 D3又名骨化二醇，是维生素 D3的活性代谢物，具有更强的生理活性，并且不需要经过 肝脏的代谢。
[0003] 25-羟基维生素％市场前景非常好，因此关键中间体25-羟基-7-酮基胆固醇 市场潜力非常大。在本发明之前，25-羟基-7-酮基胆固醇一般以25-羟基胆固醇酯为 原料，用 PCC 氧化再水解得到（Steroids, 2000，65 (9)，529-535;PCT Int. Appl., 2010066689)。方法如下：
上述方法使用了含有重金属Cr的氧化试剂PCC，用量大且后处理麻烦，产生大量含Cr 废水，处理困难，环保隐患大，实现产业化难度大。因此，开发一种高效、环保且易实现产业 化的25-羟基-7-酮基胆固醇合成方法，具有较高的经济和社会效益。
【发明内容】
[0004] 针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供了一种高效、环保且易 实现产业化的25-羟基-7-酮基胆固醇的合成方法。
[0005] 本发明采用的技术方案是： 一种25-羟基-7-酮基胆固醇的合成方法，其特征在于所述的方法为：在有机溶剂 中，以式（II)所示的25-羟基胆固醇衍生物为原料，在式（III)所示的N-羟基催化剂存 在下，通过引发剂引发，通空气或氧气于〇°C~150°C温度下反应1~40小时，反应完全后 于-20°C~100°C下加入脱水剂进行脱水反应1~20小时，再在50~80°C水解反应1~2 小时，反应液分离处理得到式（I)所示的25-羟基-7-酮基胆固醇，所述的25-羟基-7-酮基 胆固醇、25-羟基胆固醇衍生物及N-羟基催化剂的结构式分别如式（I)、式（II)、式（III)
式中：R1为H，或Cl~C12的酰基，或Cl~C12磺酰基；R 2为H，或Cl~C12的酰基， 或Cl~C12磺酰基。
[0006] N-羟基催化剂（III)选自N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N-羟基丁二酰亚胺或N-羟基 马来酰亚胺，N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N-羟基丁二酰亚胺或N-羟基马来酰亚胺的结构式分 别如式（1)、式（2)、式（3)所示：
[0007] 引发剂为过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈，引发剂用量为25-羟基胆固醇衍生物质 量的0. 001~0. 1倍。
[0008] 脱水反应所用脱水剂为Pt/C，或对甲苯磺酰氯/三乙胺；水解所用试剂为氢氧化 钠或氢氧化钾，氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液的浓度分别为5-40%。
[0009] 反应有机溶剂为下列之一或两种以上任意比例的混合：丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、 环己酮、环庚酮；优选的通空气或氧气的反应温度为20°C~40°C，反应时间优选为5~10 小时；优选的脱水反应温度为〇°C~40°C，脱水反应时间优选为6~12小时。
[0010] 水解反应温度优选为50~80°C，时间优选为1~2小时，水解PH值控制在彡13。
[0011] 当脱水反应用Pt/C时，25-羟基胆固醇衍生物摩尔量、N-羟基催化剂摩尔量、Pt/ C质量之比为1 :0· 1~10 :0· 001~1，优选为1 :0· 5~1 :0· 05~0· 1 ;当脱水反应用对甲 苯磺酰氯/三乙胺时，25-羟基胆固醇衍生物、N-羟基催化剂、对甲苯磺酰氯、三乙胺的物 质的量之比为1 :〇. 1~10 : 1~10 :1~10,优选为1 :〇. 5~I : 1~2 :1~2 ;空气或氧 气的量为25-羟基胆固醇衍生物摩尔量的1~1000倍。
[0012] 水解反应时反应液pH值控制在多13,当式（II)中R1=R2=H时，无需碱水解步骤，脱 水反应完毕后过滤，有机相浓缩，用甲醇或乙醇重结晶得到式（I)所示的25-羟基-7-酮基 胆固醇。
[0013] 所述的一种25-羟基-7-酮基胆固醇的合成方法，其特征在于所述方法按照如下 步骤进行：在室温下，将25-羟基胆固醇衍生物溶解于有机溶剂中，加入N-羟基催化剂，升 温至20°C~40°C，加入引发剂，通空气或氧气搅拌反应5~10小时，反应完全后，降温至 〇°C，过滤回收N-羟基催化剂，滤液中加入脱水剂于0°C~40°C反应6~12小时，过滤，加 入氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，控制PH多13,于50~80°C水解反应1~2小时，分层除去 水相，有机相浓缩，用甲醇或乙醇重结晶得到式（I)所示的25-羟基-7-酮基胆固醇；当式 (II)中R1=R2=H时，无需碱水解步骤，脱水反应完毕后过滤，有机相浓缩，用甲醇或乙醇重结 晶得到式（I)所示的25-羟基-7-酮基胆固醇。
[0014] 通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果在于： 1) 本发明所用的原料及试剂易得，且对环境友好，本发明避免了使用对环境污染严重 的如金属Cr、氧化剂PCC等的使用； 2) 本发明反应选择性好，收率高、成本低，其后处理简单，三废少，产品易分离且纯度 尚。
【具体实施方式】
[0015] 下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于 此： 实施例1 : 在室温下（20~25°C)，将4.86 g (10 mmol) 25-羟基胆固醇二醋酸酯溶解于50 mL 丁酮中，加入1.63g (IOmmol) N-羟基邻苯二甲酰亚胺，48 mg过氧化苯甲酰，搅拌均勾后 持续通入空气，反应8小时，TLC跟踪至25-羟基胆固醇二醋酸酯反应完全后，冷却降温至 〇°C，析出催化剂N-羟基邻苯二甲酰亚胺，过滤并回收N-羟基邻苯二甲酰亚胺，滤液中加 入脱水剂Pt/C 0. 49g，于0°C下搅拌反应10小时，反应完全后，过滤回收Pt/C，加入氢氧化 钠水溶液，控制PH多13,于50°C水解反应1小时，分层除去水相，有机相浓缩，得淡黄色固 体，粗品用20mL甲醇重结晶得到25-羟基-7-酮基胆固醇3. 62g，收率87%，白色固体，熔 点 178~180°C，1HNMR(CDCl3, 400MHz) : δ 5.67 (d, 1H, 6-CH), 3.66 (m, 1H, 3-CH), 1.21(s, 6H, 26- and 27-CH3), 1.20 (s, 3H, 19-CH3), 0.94 (d, 3H, 21-CH3), 0.68 (s, 3H, 18-CH3). MS(ESI):聲々=417.2 [M+l] +。
[0016] 该实施例中，N-羟基催化剂用N-羟基丁二酰亚胺或N-羟基马来酰亚胺代替N-羟 基邻苯二甲酰亚胺，引发剂用偶氮二异丁腈代替过氧化苯甲酰，脱水剂用对甲苯磺酰氯/ 三乙胺代替Pt/C，水解剂用氢氧化钾代替氢氧化钠；有机溶剂用丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、 环己酮或环庚酮或混合物代替丁酮；均能取得同样的技术效果。
[0017] 实施例2: 在室温下（20~25°C)，将4.86 g (10 mmol) 25-羟基胆固醇二醋酸酯溶解于50 mL 丁酮中，加入1.63g (10 mmol)N_羟基邻苯二甲酰亚胺，48 mg过氧化苯甲酰，搅拌均勾后 持续通入空气，反应8小时，TLC跟踪至25-羟基胆固醇二醋酸酯反应完全后，冷却降温至 〇°C，析出催化剂N-羟基邻苯二甲酰亚胺，过滤，回收N-羟基邻苯二甲酰亚胺，滤液中加入 2. 02g (20 mmol)三乙胺，3. 81g (20 mmol)对甲苯磺酰氯，于0°C下搅拌反应8小时，反应 完全后，过滤除盐，加入20%氢氧化钠水溶液，控制PH彡13,于50°C水解反应1小时，分层除 去水相，有机相浓缩，得淡黄色固体，粗品用20mL甲醇重结晶得到白色固体25-羟基-7-酮 基胆固醇3. 41g，收率82%，熔点178~180°C。
[0018] 实施例3: 在室温下（20~25°C)，将4. 86 g(10 mmol)25_羟基胆固醇二醋酸酯溶解于50 mL丙 酮中，加入I. 15g (10 mmol)N-羟基丁二酰亚胺，48 mg过氧化苯甲酰，搅拌均勾后持续通 入空气，反应12小时，TLC跟踪反应完全后，冷却降温至0°C，析出催化剂，过滤，回收N-羟 基丁二酰亚胺，滤液中加入Pt/C 0.49g，于0°C下搅拌反应10小时。反应完全后，过滤回 收Pt/C，加入氢氧化钠水溶液，控制PH多13,于50°C水解反应1小时，分层除去水相，有机 相浓缩，得淡黄色固体，粗品用20mL甲醇重结晶得到25-羟基-7-酮基胆固醇3. 37g，收率 81%，白色固体，熔点177~179°C。
[0019] 实施例4: 在40°C下，将4.86 g (10 mmol) 25-羟基胆固醇二醋酸酯溶解于50 mL环己酮中，加 入1.13g( 10 mmol )N-羟基马来酰亚胺，48 mg偶氮二异丁腈，搅拌均勾后持续通入空气，反 应8小时，TLC跟踪反应完全后，冷却降温至0°C，析出催化剂，过