一种合成甲胺基阿维菌素苯甲酸盐的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及农业有机化学领域，具体地，涉及一种阿维菌素衍生物、一种制备阿维 菌素衍生物的方法、一种制备氨化阿维菌素衍生物的方法和一种制备甲维盐的方法。
【背景技术】
[0002] 甲维盐（Emametin Benzoate)，全称甲胺基阿维菌素苯甲酸盐，是一种高效的杀 虫、杀螨剂，纯品为白色或淡黄色粉末。甲维盐是生物发酵产物阿维菌素的衍生物，与阿维 菌素相比，其生物活性提高了约3个数量级。对鳞翅目昆虫的幼虫和其它许多害虫的活性 极高，既有胃毒作用又兼触杀作用，在非常低的剂量（〇.〇84_2g/ha)下具有很好的效果，而 且在防治害虫的过程中对益虫没有伤害，有利于对害虫的综合防治，另外扩大了杀虫谱，降 低了对人畜的毒性。甲维盐有独特的杀虫机制，甲维盐可以增强神经质如谷氨酸和γ-氨 基丁酸（GABA)的作用，从而使大量氯离子进入神经细胞，使细胞功能丧失，扰乱神经传导， 幼虫在接触后马上停止进食，发生不可逆转的麻痹，在3-4天内达到最高致死率。由于它 和土壤结合紧密、不淋溶，在环境中也不积累，且极易被作物吸收并渗透到表皮，使施药作 物有长期残效，在10天以上又出现第二个杀虫致死率高峰，同时很少受环境因素如风、雨 等影响。甲维盐对很多害虫具有其它农药无法比拟的活性，尤其对鳞翅目、双翅目的害虫， 如红带卷叶蛾、烟蚜夜蛾、棉铃虫、烟草天蛾、小菜蛾粘虫、甜菜夜蛾、旱地贪夜蛾、粉纹夜 蛾、甘蓝银纹夜蛾、菜粉蝶、菜心螟、甘蓝横条螟、番茄天蛾；以及马铃薯甲虫、墨西哥瓢虫等 (甲虫不属于鳞翅目和双翅目），具有超高效。甲维盐属于生物源农药，易降解，残留小，对 环境的污染极小，是绿色环保型农药。目前，甲维盐已成为国内农药市场中的一线产品。
[0003] 甲维盐生产技术大体上是基于Raymond J. Cvetovich等1994年报道的氧化还原 氨化反应为基础发展起来的生产工艺（J. 〇rg. Chem. 1994, 59, 7704-7708)，即以阿维菌素为 起始原料，经过C5-羟基-烯丙氧羰基单保护、C4"-羟基氧化为羰基、C4"-羰基氨化还原、 C5-0-烯丙氧羰基脱保护、成盐五步反应制得：首先以氯甲酸烯丙酯为酯化试剂，将C5-OH 选择性成酯保护起来；用二甲基亚砜为氧化剂，磷酸苯酯二酰氯及三乙胺（或者四甲基乙 二胺等）为复合氧化剂，将未保护的C4"-羟基氧化成C4"羰基（C4"=0);在催化剂A(氯 化锌或者三氟乙酸锌等路易斯酸）存在下，将C4"羰基与胺化试剂七甲基二硅氮烷或者大 大过量的甲胺醋酸盐反应生成C4"= NCH3，并以硼氢化钠为还原剂将亚胺基还原成甲胺基； 然后在催化剂四（三苯基膦）钯存在下用硼氢化钠脱去C5-OH的保护基团，最后与苯甲酸 成盐后得到终产物甲维盐。
[0004] 目前，甲维盐生产技术出现了一些改进，如将用甲苯替代文献中的二氯甲烷 和醋酸异丙酯（中国专利CN101817858B)、同步氧化合成并用乙醇替代甲醇（【申请号】 201310002894. 3)等。这些合成的总收率在70%-80%左右（采用七甲基二硅氮烷氨化收 率略高）。这些方法虽然有所改进，但是仍然存在不足之处：（I) C4"-羟基氧化为羰基的过 程中采用DMSO为氧化剂，氧化过程会产生含硫杂质，氧化完成后需要较多水洗除去，否则 会严重影响后续反应降低收率，产生大量废水，含硫杂质还导致生产过程产生恶臭废气，影 响环境；(2) C5-羟基-烯丙氧羰基单保护、C4" -羟基氧化反应使用二氯甲烷作为溶剂，洗 涤后更换溶剂使用醋酸异丙酯、氨化时间使用七甲基二硅氮烷或者大大过量的甲胺，所使 用的溶剂和试剂昂贵，造成甲维盐生产成本偏高；（3) DMSO氧化过程产生的杂质，导致催化 剂四（三苯基膦）钯活性降低，增加四（三苯基膦）钯用量，提高生产成本；（4)DMSO氧化 过程产生的杂质在生产过程中难以监测，容易导致催化剂四（三苯基膦）钯中毒，而降低产 物收率；由于上述的过程复杂和成本偏高缺点的存在，现有的甲维盐合成方法不利于甲维 盐规模工业化生产。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种合成甲维盐的方法，该方法能够简化生产过程，降低生 产成本。
[0006] 为了实现上述目的，一方面，本发明提供了一种阿维菌素衍生物，其中，该阿维菌 素衍生物如式C所示，
[0008] 式A中，R代表甲基或乙基，R1代表对甲苯基、甲基或三氟甲基，1?2代表甲酸烯丙酯 基。
[0009] 另一方面，本发明还提供了如上所述的阿维菌素衍生物的方法，该阿维菌素衍生 物如式C所示，其中，该方法包括：在有机碱和有机溶剂存在下，将式B所示的物质在磺酰化 反应条件下与磺酰化试剂接触，使得式B中的C4"-羟基中的氢替换为磺酰基；所述磺酰化 试剂包括式X所示的物质和/或式Y所示的物质；
[0010]
[0011] 其中，R代表甲基或乙基，RJPR/各自独立地代表对甲苯基、甲基或三氟甲基；R2 代表甲酸烯丙酯基；R3代表氯、溴、碘或氟；所述有机碱选自四甲基乙二胺、三乙胺、四甲基 乙二胺和吡啶中的至少一种。
[0012] 另一方面，本发明还提供了一种制备氨化阿维菌素衍生物的方法，该氨化阿维菌 素衍生物如式D所示，其中，该方法包括：在有机溶剂、缚酸剂和氨化催化剂存在下，将如式 C所示的阿维菌素衍生物与甲胺溶液在氨化反应条件下接触，使得式C中的C4"上的磺酸基 氨化为甲氨基；
[0013]
[0014] 其中，R代表甲基或乙基，R1代表对甲苯基、甲基或三氟甲基，尺2代表甲酸烯丙酯 基。
[0015] 再一方面，本发明还提供了一种制备甲维盐的方法，该方法包括如下步骤：（1)在 第一有机碱和有机溶剂存在下，将式A所示的物质与烯丙氧基羰基氯在酯化条件下接触， 使得式A中的C5-羟基中的氢替换为烯丙氧基羰基，得到含有式B所示物质的酯化反应后 的物料；
[0017] (2)在第二有机碱存在下，将步骤（1)得到的酯化反应后的物料在磺酰化反应条 件下与磺酰化试剂接触，使得式B中的C4"-羟基中的氢替换为磺酰基，得到含有式C的物 质的磺酰化反应后的物料；所述磺酰化试剂包括式X所示的物质和/或式Y所示的物质；
[0018]
[0019] (3)将步骤（2)得到的磺酰化反应后的物料的pH值调整为6-7后用水萃取，除去 水后得到萃余有机相物料；然后将所述萃余有机相物料在缚酸剂和氨化催化剂存在下，与 甲胺溶液在氨化反应条件下接触，使得式C中的磺酸基替换为甲氨基，得到含有式D的物质 的氨化反应后的物料；
[0020]
[0021] (4)将步骤（3)得到的氨化反应后的物料在还原催化剂存在下，与还原剂在还原 反应条件下接触，使得式D中的C5-烯丙氧基酯基替换为羟基，得到含有式E的物质的还原 反应后的物料；
[0022]
[0023] (5)从步骤（4)得到的还原反应后的物料进行水洗后分离得到式E的物质的有机 相溶液，并且将式E的物质的有机相溶液与苯甲酸在成盐反应条件下接触；
[0024] 其中，R代表甲基或乙基，R1代表对甲苯基、甲基或三氟甲基，尺2代表甲酸烯丙酯 基，R 3代表氯、溴、碘或氟；所述第一有机碱和所述第二有机碱各自独立地选自四甲基乙二 胺、三乙胺、四甲基乙二胺和吡啶中的至少一种。
[0025] 通过上述技术方案，本发明能够简化生产工艺、降低生产成本、减少副产物排放； 并且，在以阿维菌素为起始原料，经单保护-磺酸酯化-氨化-脱保护-苯甲酸成盐五步反 应的过程中，可以使用相同的溶剂，而不再更换溶剂，从而提高了产品生产效率，降低了生 产成本；此外，本发明的方法可以不使用将C4" -羟基氧化成C4"羰基的步骤，从而避免因 含硫杂质产生的恶臭和催化剂B中毒状况，有效降低废水废气排放、降低催化剂B的用量。 另一方面，本发明的方法能够提高甲维盐产品的纯度和收率。
[0026] 本发明的其他特征和优点将在随后的【具体实施方式】部分予以详细说明。
【附图说明】
[0027] 附图是用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具 体实施方式一起用于解释本发明，但并不构成对本发明的限制。在附图中：
[0028] 图1是实施例1中步骤（3)中的萃余有机相物料中式C物质的质谱图。
[0029] 图2是实施例1中步骤（3)中的萃余有机相物料中式C物质的碳谱图。
[0030] 图3是实施例2中步骤（3)中的萃余有机相物料中式C物质的质谱图。
[0031] 图4是实施例2中步骤（3)中的萃余有机相物料中式C物质的碳谱图。
[0032] 图5是实施例3中步骤（3)中的萃余有机相物料中式C物质的质谱图。
[0033] 图6是实施例3中步骤（3)中的萃余有机