乙酰氨基阿维菌素的合成方法
【专利摘要】本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种乙酰氨基阿维菌素的合成方法；本发明包括5位羟基保护、4"羟基氧化、胺化还原、脱保护、乙酰化、提取精制等六个步骤，其中步骤一和步骤二、步骤三和步骤四采取连续操作，步骤二、步骤四采取简单旋除溶剂操作，简化试验操作的同时，也大大缩短了整体反应时间，再者，本发明对乙酰氨基阿维菌素的提取精制工艺进行优化，大大降低了产品中溶剂残留量和杂质含量，提高产品纯度。
【专利说明】
乙酰氨基阿维菌素的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种乙酰氨基阿维菌素的合成方法。
【背景技术】
[0002] 乙酰氨基阿维菌素是高效、光谱、低残留的最新一代兽用祛虫药物，主要用于防治 畜类(特别是产乳期）的寄生虫、虱、螨、蝇等各种内外寄生虫，应用于奶牛和肉牛时无需休 药期，是美国FDA批准的唯一一种可以用于奶牛泌乳期的内外寄生虫药物。由于其对家畜体 内外各种寄生虫具有级高活性，而且在乳品中极低的分配系数，使其成为第一个可用于各 种家畜任何生长期的杀虫剂，是一种防治家畜体内外各种寄生虫的首选药物。
[0003] 乙酰氨基阿维菌素： 化学名称:4 表-乙酰氨基-4" -脱氧阿维菌素 Blb:C49H73N〇i4相对分子质量:899 性状：白色或浅黄色结晶粉末，熔点161-166Γ，溶于甲醇、乙酸乙酯等溶剂，几乎不溶 于水； 目前国内乙酰氨基阿维菌素的合成方法主要采用三步合成工艺，具体步骤为： (1)以阿维菌素 B1为起始原料，经氯甲酸烯丙酯保护5位羟基，然后将4〃位羟基氧化 为羰基，得到中间体5- 0-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素 Bl;(2)以5- 0-甲酸烯丙 酯基-4〃-羰基-阿维菌素 B1为初始原料，醋酸异丙酯为溶剂，六甲基氯硅氮烷为氨化剂， 在催化剂A的作用下，将4〃位羰基氨化成亚甲氨基，然后用硼氢化钠还原成5- 0-甲酸烯 丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素 B1，然后在催化剂B的作用下用硼氢化钠脱除5-位保护 基团，生成；（3)4〃-甲氨基-阿维菌素 B1和醋酸酐进行酰化反应，制的乙酰氨基阿维菌素。
[0004] 该生产工艺的明显缺点是在乙酰氨基阿维菌素的合成过程中，各分步反应的反应 时间各不同，在实际生产中，出现了反应釜等料或已处理好的中间体不能及时投入下一步 反应的现象;另外，产品中出现杂质不好控制，残留溶剂也不好控制。因此，如何加快合成进 度，提高反应釜的利用率，改变提取精制工艺成了生产实际中亟待解决的问题。
【发明内容】
[0005] 本发明要解决的技术问题是，提供一种乙酰氨基阿维菌素的合成方法，其后处理 只需要旋除溶剂，即可投入下步反应，大大简化了合成操作，再者反应时间短、收率稳定、提 取精制溶剂残留少，更适合工业化大规模的生产。
[0006] 为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是： 一种乙酰氨基阿维菌素的合成方法，其合成步骤为： 5位羟基保护-4〃羟基氧化-胺化还原-脱保护-乙酰化-提取精制； 具体操作如下： 步骤一 5位羟基保护 ai将阿维菌素 B1溶于二氯甲烷中，得到料液，将料液降温至-20°C，保持料液温度-20 ~-15°C条件下，滴加保护剂氯甲酸烯丙酯以及脱酸剂四甲基乙二胺进行反应； 步骤二4"位羟基氧化 a2当步骤一反应达到终点后，向反应液中加入二甲基亚砜、四甲基乙二胺，降温至-20 °C后，滴加二氯化磷酸苯酯，保持-15 °C下继续反应，生成氧化产物4〃-氧-5-0-烯丙氧甲酰 基阿维菌素 B1; b2终止反应，用二氯甲烷萃取，用弱碱性物质调节二氯甲烷萃取相pH值到7-8,真空脱 溶，得到4〃-氧-5-0-烯丙氧甲酰基阿维菌素 B1; 步骤三胺化还原 a3将步骤二中所得4〃-氧-5-0-烯丙氧甲酰基阿维菌素 B1溶于乙酸异丙酯中，加入三 氟乙酸锌催化剂、胺化剂，升温至50~105 °C，反应3-5.5小时； b3反应毕，将步骤a3中物料降温至-10~_15°C，加入甲醇和还原剂NaBH4进行反应； 步骤四脱保护 步骤三胺化还原达到反应终点后，向步骤三所得反应液中加入无水甲醇，降温到-5 °C， 加入催化剂四（三苯基磷)钯和还原剂NaBH4进行反应，至5,7-0-二甲酸烯丙酯基-4〃-氨基-阿维菌素 BK2wt%; a4当5，7-0-二甲酸烯丙酯基-4"-氨基-阿维菌素 B1的5位保护基脱除完成后，在0~-5 °C用弱酸调节反应液pH值到5~6，然后用10wt%氢氧化钠溶液调节反应液pH为7.5，陈化5小 时； b4过滤a4所得反应液，用乙酸异丙酯萃取中所得滤液两次，合并乙酸异丙酯萃取相， 脱溶，回收乙酸异丙酯，得到固体氨基阿维菌素 B1; 步骤五乙酰化 将步骤四所得氨基阿维菌素 B1溶解于乙酸异丙酯，冷却至0~-2°C后，滴加20wt%醋酸 酐乙酸异丙酯溶液，保持低温0~5°C反应，反应得到乙酰氨基阿维菌素 B1; 步骤八提取精制 a6喊化提取 将步骤五中所得反应液冷却至-5°C，保持液温0~_5°C，徐徐加入预配制的饱和碳酸氢 钠水溶液，加至水相pH=8; b6脱溶干燥 -0.075-0.08MPa，蒸发温度50°C条件下，异丙酯与水共沸脱除大部分溶剂，至固体产品 全部析出，加入乙腈将所得固体热溶解，得到产品的乙腈溶液； C6重结晶 向b6所得产品的乙腈溶液中加入2%活性炭，搅拌、过滤，将滤液加入结晶容器，结晶条 件:结晶转速30rpm，逐渐降温至35°C，6-8小时后，35°C下陈华约2-3小时；用冷盐水冷却液 温至2°C，真空抽滤得到产品滤饼，分别用预冷的乙腈(0~-5 °C)、正己烷、石油醚等洗涤滤 饼，抽干、30 °C真空烘干，得到产品。
[0007] 作为本技术方案的进一步改进， 所述&1中，阿维菌素 B1:氯甲酸烯丙酯：四甲基乙二胺的摩尔比为1:1~3:1~2.5,所述 阿维菌素 B1:二氯甲烷的重量比1:10~15。
[0008] 作为本技术方案的进一步改进， 所述a2中，5位保护的阿维菌素 B1:二甲基亚砜：四甲基乙二胺:二氯化磷酸苯酯的摩尔 比为1:1~3:2~3:0.5~1; 所述132中，所述弱碱性物质为饱和碳酸钠溶液。
[0009] 作为本技术方案的进一步改进， 所述步骤三中，所述4〃-氧-5-0-烯丙氧甲酰基阿维菌素 B1:三氟乙酸锌催化剂：胺化 剂:硼氢化钠的摩尔比为1:1.5~2:2~3:1~2; 所述a3中，4〃-氧-5-0-烯丙氧甲酰基阿维菌素 B1:乙酸异丙酯的重量比为1:2~3; 所述b3中，4〃-氧-5-0-烯丙氧甲酰基阿维菌素 B1:甲醇的重量比为1:1~3;所述胺化剂 为六甲基氯硅氮烷； 所述三氟乙酸锌催化剂的含水量<〇. 6wt%。
[0010] 作为本技术方案的进一步改进， 所述步骤三中，所述4〃-氧-5-0-烯丙氧甲酰基阿维菌素 B1:三氟乙酸锌催化剂：胺化 剂:硼氢化钠的摩尔比为1:1.8:2:1.4; 所述b4中，4〃-氧-5-0-烯丙氧甲酰基阿维菌素 B1:甲醇的重量比为1:1.8。
[0011] 作为本技术方案的进一步改进， 所述a3中，升温至60~105°C，反应3.5~5.5小时;最佳升温至85°C，反应5.5小时。
[0012] 作为本技术方案的进一步改进， 所述步骤四中，5,7-0-二甲酸烯丙酯基-4〃-甲氨基-阿维菌素 B1:四（三苯基膦)钯:硼 氢化钠的摩尔比为1:0 · 0002~0 · 0008:0 · 5~0 · 8; 5.7- 0_二甲酸烯丙酯基-4〃-甲氨基-阿维菌素 B1:无水甲醇的重量比为1:(0.5~1); 所述a4中，所述弱酸为质量分数为10wt%的醋酸水溶液； 所述b4中，所述碱溶液为质量分数1 Owt%的氢氧化钠水溶液。
[0013] 作为本技术方案的进一步改进， 所述步骤四中，5,7-0-二甲酸烯丙酯基-4〃-甲氨基-阿维菌素 B1:四（三苯基膦)钯:硼 氢化钠的摩尔比为1:0.0005:0.7; 5.7- 0_二甲酸烯丙酯基-4〃-甲氨基-阿维菌素 B1:无水甲醇的重量比为1:0.8。
[0014] 作为本技术方案的进一步改进， 所述步骤六，所述活性炭的加入量为乙酰氨基阿维菌素的2%; 乙酰氨基阿维菌素:重结晶用乙腈的重量比为1:10; 乙酰氨基阿维菌素:洗涤用乙腈:石油醚的重量比为1:1。
[0015] 本发明采用上述技术方案，带来的有益效果是： 步骤一和步骤二、步骤三和步骤四采取连续操作，步骤二、步骤四采用简单旋除溶剂的 后处理方式，简化试验操作的同时，也大大缩短了反应时间；本发明采用本发明的合成方 法，整体反应时间可控制在8-12小时以内，比现有技术的方法缩短了6-10小时以上，且收率 高，收率达到了 60.4%以上，并且含量波动很小;本发明提取精制工艺更加合理简便，更适合 工业化大规模的生产。
【具体实施方式】
[0016] 实施例一 所述乙酰氨基阿维菌素的合成方法，其合成步骤为： 步骤一 5位羟基保护 按阿维菌素 B1:二氯甲烷的重量比1:10,将阿维菌素溶解于二氯甲烷中，得到料液;将 料液降温至-20Γ，按阿维菌素 B1:氯甲酸异丙酯：四甲基乙二胺的摩尔比为1:1:1的比例， 分别滴加氯甲酸异丙酯和四甲基乙二胺，滴加过程中保持反应温度-20~_15°C，波层色谱 监测反应终点。
[0017] 步骤二4〃位羟基氧化 向步骤一所得反应液中加入二甲基亚砜、四甲基乙二胺，将反应液降温至_20°C，滴加 二氯化磷酸苯酯，保温_15°C下继续反应，反应结束，用二氯甲烷萃取，用饱和碳酸钠溶液调 节二氯甲烷萃取相PH值为7-8，干燥二氯甲烷相并进行真空脱溶，得到4"-氧-5-0-烯丙氧甲 酰基阿维菌素 B1; 按步骤一中5位保护的阿维菌素 B1的理论值，依据5位保护的阿维菌素 B1:二甲基亚砜： 四甲基乙二胺:二氯化磷酸苯酯的摩尔比为1:1:2:0.5进行上述投料操作； 步骤三胺化还原 按4〃-氧-5-0-烯丙氧甲酰基阿维菌素 B1:乙酸异丙酯的重量比为1:2,将步骤二中所得 4〃-氧-5-0-烯丙氧甲酰基阿维菌素 B1溶于乙酸异丙酯中，向溶液中加入三氟乙酸锌、六甲 基氯硅氮烷，升温至105°C，反应3小时； 反应结束后，将上述反应液降温至-10~-15°C，加入无水甲醇和硼氢化钠进行还原反 应，得到5，7-0-二烯丙氧甲酰基-4〃-氨基-阿维菌素 B1; 按4〃-氧-5-0-烯丙氧甲酰基阿维菌素 B1:无水甲醇的重量比为1:1、4〃_氧-5-0-烯丙氧 甲酰基阿维菌素 B1:三氟乙酸锌催化剂:六甲基氯硅氮烷:硼氢化钠的摩尔比为1:1.5:2:1， 进行上述投料操作； 所述三氟乙酸锌含水量<〇. 6wt%; 步骤四脱保护 步骤三达到反应终点后，向反应液中加入无水甲醇，降温到-5°C，加入催化剂四（三苯 基膦)钯和硼氢化钠进行反应，当5,7-0_二烯丙氧甲酰基-4"-氨基-阿维菌素 B1的5位保护 基脱除完成后，在〇_5°C下，用10wt%的醋酸水溶液调节反应液PH值到5~6，然后用10wt%的 氢氧化钠溶液调节反应液PH值到7.5，陈化5小时，至5，7-0-二烯丙氧甲酰基-4〃-氨基-阿维 菌素 BK2wt%; 过滤上述反应液，用乙酸异丙酯萃取两次，合并乙酸异丙酯萃取相，干燥并脱溶，得到 固体氨基阿维菌素 B1并同时回收乙酸异丙酯； 按步骤三5，7-0-二烯丙氧甲酰基-4〃-氨基-阿维菌素 B1理论量，依据5，7-0-二甲酸烯 丙酯基-4〃-甲氨基-阿维菌素 B1:无水甲醇的重量比为1:0.5、5,7-0_二甲酸烯丙酯基-4〃-甲氨基-阿维菌素 B1:四（三苯基膦)钯:硼氢化钠的摩尔比为1:0.0005:0.7进行上述投料操 作； 步骤五乙酰化 将步骤四所得氨基阿维菌素 B1溶解于乙酸异丙酯，冷却至0~-2°C后，滴加20wt%醋酸 酐乙酸异丙酯溶液，保持低温0~5°C反应，反应得到乙酰氨基阿维菌素 B1; 步骤八提取精制 将步骤五中所得反应液冷却至-5°C，保持液温0~-5°C，徐徐加入预配制的饱和碳酸氢 钠水溶液，加至水相pH=8;分液，干燥有机相，-0.075-0.08MPa，蒸发温度50°C，异丙酯与水 共沸脱出大部分溶剂，至固体产品全部析出，加入乙腈将所得固体升温到80°C热溶解，得到 产品的乙腈溶液； 向上述乙腈溶液中加入2%的活性炭，搅拌、过滤，将滤液加入结晶容器； 结晶条件:结晶转速30rpm，逐渐降温至35°C，6-8小时后，35°C下陈华约2-3小时；用冷 盐水冷却液温至2°C，真空抽滤得到产品滤饼； 用预冷的乙腈(0~-5°C)、正己烷、石油醚等溶剂洗涤滤饼，30°C真空烘干，得到最终产 品。
[0018] 活性炭：乙酰氨基阿维菌素的重量比为1:0.02; 乙酰氨基阿维菌素:重结晶用乙腈的重量比为1:10; 乙酰氨基阿维菌素:洗涤用乙腈:石油醚的重量比为1:1。
[0019] 实施例一最终产品收率62%，产品纯度98%。
[0020] 实施例二 与实施例一的不同点在于： 步骤一 阿维菌素 B1:氯甲酸烯丙酯：四甲基乙二胺的摩尔比为1: 3: 2.5,所述阿维菌素 B1:二 氯甲烷的重量比1:15; 步骤二 5位保护的阿维菌素 B1:二甲基亚砜：四甲基乙二胺:二氯化磷酸苯酯的摩尔比为1:3: 3：1； 步骤三 4〃-氧-5-0-烯丙氧甲酰基阿维菌素 B1:甲醇的重量比为1:3; 所述4〃_氧-5-0-烯丙氧甲酰基阿维菌素 B1:三氟乙酸锌催化剂:胺化剂:硼氢化钠的摩 尔比为1:2:3:2; 将步骤二中所得4〃-氧-5-0-烯丙氧甲酰基阿维菌素 B1溶于乙酸异丙酯中，向溶液中加 入三氟乙酸锌、六甲基氯硅氮烷，升温至60 °C，反应5.5小时； 步骤四 5,7-0_二甲酸烯丙酯基-4〃-甲氨基-阿维菌素 B1:无水甲醇的重量比为1: 1; 5，7-0-二甲酸烯丙酯基-4〃-甲氨基-阿维菌素 B1:四（三苯基膦)钯:硼氢化钠的摩尔比 为1:0·0008:0·8〇
[0021] 实施例二最终产品收率61.6%，产品纯度97.5%。
[0022] 实施例三 与实施例一的不同点在于： 步骤一 阿维菌素 Β1:氯甲酸烯丙酯：四甲基乙二胺的摩尔比为1: 1.5: 1.8,所述阿维菌素 Β1: 二氯甲烷的重量比1:13; 步骤二 5位保护的阿维菌素 Β1:二甲基亚砜：四甲基乙二胺:二氯化磷酸苯酯的摩尔比为1:2: 2:0.7； 步骤三 4〃-氧-5-0-烯丙氧甲酰基阿维菌素 B1:甲醇的重量比为1:2.5; 所述4〃_氧-5-0-烯丙氧甲酰基阿维菌素 B1:三氟乙酸锌催化剂:胺化剂:硼氢化钠的摩 尔比为 1:1·7:2·5:0·7; 将步骤二中所得4〃-氧-5-0-烯丙氧甲酰基阿维菌素 Β1溶于乙酸异丙酯中，向溶液中加 入三氟乙酸锌、六甲基氯硅氮烷，升温至80 °C，反应5.5小时； 步骤四 5,7-0_二甲酸烯丙酯基-4〃-甲氨基-阿维菌素 B1:无水甲醇的重量比为1: 0.8; 5，7-0-二甲酸烯丙酯基-4〃-甲氨基-阿维菌素 B1:四（三苯基膦)钯:硼氢化钠的摩尔比 为1:0·0005:0·7〇
[0023] 实施例三最终产品收率60%，产品纯度96.8%。
【主权项】
1. 一种乙酷氨基阿维菌素的合成方法，其特征在于，其合成步骤为： 5位径基保护^4"径基氧化^胺化还原^脱保护^乙酷化^提取精制； 具体操作如下：步骤一 5位径基保护 ai将阿维菌素 B1溶于二氯甲烧中，得到料液，将料液降溫至-20°C，保持料液溫度-20 ~-15°C条件下，滴加保护剂氯甲酸締丙醋W及脱酸剂四甲基乙二胺进行反应； 步骤二4"位径基氧化 曰2当步骤一反应达到终点后，向反应液中加入二甲基亚讽、四甲基乙二胺，降溫至-20 °C后，滴加二氯化憐酸苯醋，保持-15 °C下继续反应，生成氧化产物4"-氧-5-0-締丙氧甲酯 基阿维菌素 B1; b2终止反应，用二氯甲烧萃取，用弱碱性物质调节二氯甲烧萃取相pH值到7-8,真空脱 溶，得到4"-氧-5-0-締丙氧甲酯基阿维菌素 B1; 步骤Ξ胺化还原 33将步骤二中所得4"-氧-5-0-締丙氧甲酯基阿维菌素 B1溶于乙酸异丙醋中，加入Ξ氣 乙酸锋催化剂、胺化剂，升溫至50~105 °C，反应3-5.5小时； b3反应毕，将步骤曰3中物料降溫至-10~-15°C，加入甲醇和还原剂NaB也进行反应； 步骤四脱保护 步骤Ξ胺化还原达到反应终点后，向步骤Ξ所得反应液中加入无水甲醇，降溫到-5°C， 加入催化剂四（Ξ苯基憐)钮和还原剂化BH4进行反应，至5,7-0-二甲酸締丙醋基-4"-氨基- 阿维菌素 Bl《2wt〇/〇; 曰4当5,7-0-二甲酸締丙醋基-4"-氨基-阿维菌素 B1的5位保护基脱除完成后，在0~-5 °C用弱酸调节反应液pH值到5~6，然后用lOwt%氨氧化钢溶液调节反应液pH为7.5，陈化5小 时； b4过滤曰4所得反应液，用乙酸异丙醋萃取中所得滤液两次，合并乙酸异丙醋萃取相，脱 溶，回收乙酸异丙醋，得到固体氨基阿维菌素 B1 ; 步骤五乙酷化 将步骤四所得氨基阿维菌素 B1溶解于乙酸异丙醋，冷却至0~-2°C后，滴加20wt%醋酸 酢乙酸异丙醋溶液，保持低溫0~5°C反应，反应得到乙酷氨基阿维菌素 B1; 步骤六提取精制 曰6碱化提取 将步骤五中所得反应液冷却至-5°C，保持液溫0~-5°C，徐徐加入预配制的饱和碳酸氨 钢水溶液，加至水相抑=8; b6脱溶干燥 -0.075-0.08MPa，蒸发溫度50°C条件下，异丙醋与水共沸脱除大部分溶剂，至固体产品 全部析出，加入乙腊将所得固体热溶解，得到产品的乙腊溶液； C6重结晶 向b6所得产品的乙腊溶液中加入2%活性炭，揽拌、过滤，将滤液加入结晶容器，结晶条 件:结晶转速30巧m，逐渐降溫至35°C，6-8小时后，35°C下陈华约2-3小时；用冷盐水冷却液 溫至2°C，真空抽滤得到产品滤饼，分别用预冷的乙腊(0~-5 °C)、正己烧、石油酸等洗涂滤 饼，抽干、3(TC真空烘干，得到产品。2. 根据权利要求1所述的乙酷氨基阿维菌素的合成方法，其特征在于， 所述ai中，阿维菌素 B1:氯甲酸締丙醋：四甲基乙二胺的摩尔比为1:1~3:1~2.5,所述 阿维菌素 B1:二氯甲烧的重量比1:10~15。3. 根据权利要求1所述的乙酷氨基阿维菌素的合成方法，其特征在于， 所述曰2中，5位保护的阿维菌素 Bi:二甲基亚讽：四甲基乙二胺:二氯化憐酸苯醋的摩尔 比为1:1~3:2~3:0.5~1; 所述b2中，所述弱碱性物质为饱和碳酸钢溶液。4. 根据权利要求1所述的乙酷氨基阿维菌素的合成方法，其特征在于， 所述步骤Ξ中，所述4"-氧-5-0-締丙氧甲酯基阿维菌素 Β1:Ξ氣乙酸锋催化剂:胺化 剂:棚氨化钢的摩尔比为1:1.5~2:2~3:1~2; 所述曰3中，4"-氧-5-0-締丙氧甲酯基阿维菌素 Β1:乙酸异丙醋的重量比为1:2~3; 所述b3中，4"-氧-5-0-締丙氧甲酯基阿维菌素 Β1:甲醇的重量比为1:1~3;所述胺化剂 为六甲基氯娃氮烧； 所述Ξ氣乙酸锋催化剂的含水量《0.6wt%。5. 根据权利要求4所述乙酷氨基阿维菌素的合成方法，其特征在于， 所述步骤Ξ中，所述4"-氧-5-0-締丙氧甲酯基阿维菌素 Β1:Ξ氣乙酸锋催化剂:胺化 剂:棚氨化钢的摩尔比为1:1.8:2:1.4; 所述b4中，4"-氧-5-0-締丙氧甲酯基阿维菌素 Β1:甲醇的重量比为1:1.8。6. 根据权利要求1所述的乙酷氨基阿维菌素的合成方法，其特征在于， 所述33中，升溫至60~105°C，反应3.5~5.5小时;最佳升溫至85°C，反应5.5小时。7. 根据权利要求1所述的乙酷氨基阿维菌素的合成方法，其特征在于， 所述步骤四中，5,7-0-二甲酸締丙醋基-4"-甲氨基-阿维菌素 B1:四（Ξ苯基麟)钮:棚 氨化钢的摩尔比为1: ο. 0002~ο. 0008: ο. 5~ο. 8; 5.7- 0-二甲酸締丙醋基-4"-甲氨基-阿维菌素 B1:无水甲醇的重量比为1:(0.5~1); 所述34中，所述弱酸为质量分数为lOwt%的醋酸水溶液； 所述b4中，所述碱溶液为质量分数lOwt%的氨氧化钢水溶液。8. 根据权利要求1所述乙酷氨基阿维菌素的合成方法，其特征在于， 所述步骤四中，5,7-0-二甲酸締丙醋基-4"-甲氨基-阿维菌素 B1:四（Ξ苯基麟)钮:棚 氨化钢的摩尔比为1:0.0005:0.7; 5.7- 0-二甲酸締丙醋基-4"-甲氨基-阿维菌素 B1:无水甲醇的重量比为1:0.8。9. 根据权利要求1所述乙酷氨基阿维菌素的合成方法，其特征在于， 所述步骤六，所述活性炭的加入量为乙酷氨基阿维菌素的2%; 乙酷氨基阿维菌素:重结晶用乙腊的重量比为1:10; 乙酷氨基阿维菌素:洗涂用乙腊:石油酸的重量比为1:1。
【文档编号】C07H17/08GK105968154SQ201610381160
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2016年6月1日
【发明人】施晓光
【申请人】河北沃德丰药业有限公司