滤，回收N-羟基马来酰亚 胺，滤液中加入2. 02g (20 mmol)三乙胺，3. 81g (20 mmol)对甲苯磺酰氯，于0°C下搅拌反 应8小时。反应完全后，过滤除盐，加入20%氢氧化钠水溶液，控制PH彡13,于50°C水解反 应1小时，分层除去水相，有机相浓缩，得淡黄色固体，粗品用20mL甲醇重结晶得到25-羟 基-7-酮基胆固醇3. 24g，收率78%，白色固体，熔点177~179°C。
[0020] 实施例5 : 溶剂变为环己酮，氧化反应温度变为80°C，其他操作同实施例1，得到25-羟基-7-酮 基胆固醇3. 2g，收率77%。
[0021] 实施例6: 溶剂变为环己酮，氧化反应温度变为150°C，其他操作同实施例1，得到25-羟基-7-酮 基胆固醇I. 16g，收率28%。
[0022] 实施例7 : 催化剂N-羟基邻苯二甲酰亚胺用量为0.16g (1 _〇1)，其他操作同实施例1，得到 25-羟基-7-酮基胆固醇2. 83g，收率68%。
[0023] 实施例8 : 催化剂N-羟基邻苯二甲酰亚胺用量为16. 3g (100 mmol)其他操作同实施例1，得到 25-羟基-7-酮基胆固醇3. 66g，收率88%。
[0024] 实施例9 : 氧化反应时间变为1小时，氢氧化钾溶液浓度为5%，其他操作同实施例1，得到25-轻 基-7-酮基胆固醇0. 75g，收率18%。
[0025] 实施例10 : 氧化反应时间变为40小时，氢氧化钾溶液浓度为40%，其他操作同实施例1，得到 25-羟基-7-酮基胆固醇2. 41g，收率58%。
[0026] 实施例11 : 脱水温度为_20°C，脱水反应时间为1小时，其他操作同实施例1，得到25-羟基-7-酮 基胆固醇2. 00g，收率48%。
[0027] 实施例12 : 脱水温度为-20°C，脱水反应时间为20小时，其他操作同实施例1，得到25-羟基-7-酮 基胆固醇3. 66g，收率88%。
[0028] 实施例13 : 脱水温度为100 °C，其他操作同实施例1，得到25-羟基-7-酮基胆固醇2. 16g，收率 52%〇
[0029] 实施例14 : 原料换为6.10 g (10 mmol)25-羟基胆固醇二苯甲酸酯，其他操作同实施例1，得到 25-羟基-7-酮基胆固醇3. 54g，收率85%。
[0030] 实施例15 : 原料换为5.94 g (10 mmol)25-羟基胆固醇二三氟乙酸酯，其他操作同实施例1，得到 25-羟基-7-酮基胆固醇3. 58g，收率86%。
[0031] 实施例16 : 原料换为5.94 g (10 mmol)25-三氟乙酰氧基胆固醇醋酸酯，其他操作同实施例1，得 至Ij 25-羟基-7-酮基胆固醇3. 58g，收率86%。
[0032] 实施例17 : 原料换为5.98 g (10 mmol)25-乙酰氧基胆固醇对甲苯磺酸酯，其他操作同实施例1， 得到25-羟基-7-酮基胆固醇3. 37g，收率81%。
[0033] 实施例18 : 在室温下（20~25°C)，将4. 02 g (10 mmol)25_羟基胆固醇溶解于50 mL 丁酮中，加 入1.63g (10 mmol)N_羟基邻苯二甲酰亚胺，48 mg过氧化苯甲酰，搅拌均勾后持续通入空 气，反应8小时，TLC跟踪反应完全后，冷却降温至0°C，析出催化剂，过滤，回收N-羟基邻 苯二甲酰亚胺，滤液中加入Pt/C 0.49g，于(TC下搅拌反应10小时。反应完全后，过滤回收 Pt/C，有机相浓缩，得淡黄色固体，粗品用20mL甲醇重结晶得到25-羟基-7-酮基胆固醇 I. 96g，收率47%，淡黄色固体，熔点176~177°C。
【主权项】
1. 一种25-羟基-7-酮基胆固醇的合成方法，其特征在于所述的方法为：在有机溶剂 中，以式（II)所示的25-羟基胆固醇衍生物为原料，在式（III)所示的N-羟基催化剂存 在下，通过引发剂引发，通空气或氧气于〇°C~150°C温度下反应1~40小时，反应完全后 于-20°C~100°C下加入脱水剂进行脱水反应1~20小时，再在50~80°C水解反应1~2 小时，反应液分离处理得到式（I)所示的25-羟基-7-酮基胆固醇，所述的25-羟基-7-酮基 胆固醇、25-羟基胆固醇衍生物及N-羟基催化剂的结构式分别如式（I)、式（II)、式（III) 所示：其中，R1为H，或C1~C12的酰基，或C1~C12磺酰基；R2为H，或C1~C12的酰基， 或C1~C12磺酰基。2. 如权利要求1所述的一种25-羟基-7-酮基胆固醇的合成方法，其特征在于N-羟基 催化剂包括N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N-羟基丁二酰亚胺或N-羟基马来酰亚胺，N-羟基邻 苯二甲酰亚胺、N-羟基丁二酰亚胺或N-羟基马来酰亚胺结构式分别如下式（1)、式（2)、式 (3)所示：3. 如权利要求1所述的一种25-羟基-7-酮基胆固醇的合成方法，其特征在于引发剂 为过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈，引发剂用量为25-羟基胆固醇衍生物质量的0.001~0. 1 倍。4. 如权利要求1所述的一种25-羟基-7-酮基胆固醇的合成方法，其特征在于脱水反 应所用脱水剂为Pt/C，或对甲苯磺酰氯/三乙胺；水解反应所用试剂为氢氧化钠或氢氧化 钾，氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液的浓度分别为5-40%。5. 如权利要求4所述的一种25-羟基-7-酮基胆固醇的合成方法，其特征在于当脱水 剂用Pt/C时，25-羟基胆固醇衍生物摩尔量、N-羟基催化剂摩尔量及Pt/C质量的投料比为 1 :0. 1~10 :0. 001~1 ;当脱水剂用对甲苯磺酰氯/三乙胺时，25-羟基胆固醇衍生物、 N-羟基催化剂、对甲苯磺酰氯及三乙胺的物质的量之比为1 :0. 1~10 : 1~10 :1~10。6. 如权利要求4所述的一种25-羟基-7-酮基胆固醇的合成方法，其特征在于当脱水 剂用Pt/C时，25-羟基胆固醇衍生物摩尔量、N-羟基催化剂摩尔量、Pt/C质量的投料比为 1 :0. 5~1 :0. 05~0. 1 ;当脱水剂用对甲苯磺酰氯/三乙胺时，25-羟基胆固醇衍生物、 N-羟基催化剂、对甲苯磺酰氯、三乙胺的物质的量之比为1:0. 5~1: 1~2:1~2。7. 如权利要求1所述的一种25-羟基-7-酮基胆固醇的合成方法，其特征在于空气或 氧气的用量为25-羟基胆固醇衍生物摩尔量的1~1000倍，通空气或氧气反应的反应温度 为20°C~40°C，反应时间优选为5~10小时；脱水反应温度为0°C~40°C，脱水反应时间 为6~12小时。8. 如权利要求1所述的一种25-羟基-7-酮基胆固醇的合成方法，其特征在于有机溶 剂为丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、环己酮或环庚酮中的任意一种或两种以上任意比例的混合 溶剂。9. 如权利要求1所述的一种25-羟基-7-酮基胆固醇的合成方法，其特征在于水解反 应时反应液pH值控制在多13,当式（II)中Ri=R2=H时，无需碱水解步骤，脱水反应完毕后过 滤，有机相浓缩，用甲醇或乙醇重结晶得到式（I)所示的25-羟基-7-酮基胆固醇。10. 如权利要求1所述的一种25-羟基-7-酮基胆固醇的合成方法，其特征在于所述 方法按照如下步骤进行：在室温下，将25-羟基胆固醇衍生物溶解于有机溶剂中，加入N-羟 基催化剂，升温至20°C~40°C，加入引发剂，通空气或氧气搅拌反应5~10小时，反应完全 后，降温至〇°C，过滤回收N-羟基催化剂，滤液中加入脱水剂于0°C~40°C反应6~12小 时，过滤，加入氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，控制PH多13,于50~80°C水解反应1~2小 时，分层除去水相，有机相浓缩，用甲醇或乙醇重结晶得到式（I)所示的25-羟基-7-酮基 胆固醇；当式（II)中Ri=R2=H时，无需碱水解步骤，脱水反应完毕后过滤，有机相浓缩，用甲 醇或乙醇重结晶得到式（I)所示的25-羟基-7-酮基胆固醇。
【专利摘要】本发明涉及一种25-羟基-7-酮基胆固醇的合成方法，该方法为：在有机溶剂中，以25-羟基胆固醇衍生物为原料，在N-羟基催化剂存在下，通过引发剂引发，通空气或氧气于0℃～150℃温度下反应1～40小时，反应完全后于-20℃～100℃下加入脱水剂进行脱水反应1～20小时，再在50～80℃水解反应1～2小时，反应液分离处理得到25-羟基-7-酮基胆固醇。本发明所用的原料及试剂易得，且对环境友好，本发明避免了使用对环境污染严重的如金属Cr、氧化剂PCC等的使用；反应选择性好，收率高、成本低，其后处理简单，三废少，产品易分离且纯度高。
【IPC分类】C07J9/00
【公开号】CN105017366
【申请号】CN201510251890
【发明人】金灿, 苏为科, 王子强, 刘建刚
【申请人】浙江工业大学, 浙江花园生物高科股份有限公司, 杭州下沙生物科技有限公司
【公开日】2015年11月4日
【申请日】2015年5月18日