25-羟基胆固醇的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种25-羟基胆固醇的制备方法，包括以下步骤：1）、对24-去氢胆固醇的3-羟基进行保护，得酰化24-去氢胆固醇；2）、将步骤1）制得产物24位上的双键进行羟卤化反应：在溶剂中，酰化24-去氢胆固醇、去离子水和卤化试剂于-20～-1℃的温度下反应2～4h；反应液经后处理，得羟卤化产物；3）、在溶剂中，羟卤化产物与铝氢化试剂于20～70℃的温度下反应3～8h；铝氢化试剂与羟卤化产物的摩尔比为2～6:1；所得的反应液经后处理，得25-羟基胆固醇。采用本发明方法制备25-羟基胆固醇，具有工艺简单、环境友好、副反应少、收率高的特点。
【专利说明】25-羟基胆固醇的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种由24-去氢胆固醇制备25-羟基胆固醇的方法，属于一种基于羟卤化和还原脱卤制备25-羟基胆固醇的方法。
【背景技术】
[0002]维生素D3属于类留醇衍生物，对于骨骼的形成有着重要的意义。它可促进钙、磷在肠道内的吸收，确保这两种元素在体液中的含量，促进骨骼的正常钙化。人体缺乏维生素D3，小儿可出现佝偻病，成人则可出现骨质软化。维生素D3的抗佝偻病作用主要是通过1，25-(0H)2D3来实现的，其生物活性强度是维生素队的10000倍。经过一系列的研究发现，25-位的羟基是维生素D3代谢产物所共同具有的特征，因此，作为合成1，25-(OH)2D3的重要前体，25-羟基胆固醇的合成在很大程度上能够决定其的生产情况。
[0003]目前文献报道的合成方法中，包括以下2类:
[0004]I)、羟汞法合成25-羟基胆固醇(C.R.Chimie, 6，79-82，2003.)。该方法以24-去
氢胆固醇作为原料，采用醋酸汞和水进行羟汞化反应，羟汞化反应的反应温度为室温，收率为85%，羟汞法涉及到重金属汞，存在毒性，污染大。
[0005]2)、采用环氧化再开环的方法进行反应。该方法以24-去氢胆固醇作为起始原料，在间氯过氧苯甲酸作为环氧化试剂、氯仿作为溶剂的条件下进行环氧化反应。环氧化反应结束后利用四氢铝锂进行开环(Chem.Pharm.Bull.21 (2)，457-458，1973.)。环氧化反应温度为(TC左右，最终收率为50%，环氧化步骤收率为60%。该方法的主要缺陷是:选择性较差，收率相对较低。
`[0006]所以，目前亟需一条合理的替代路线来进行25-羟基胆固醇的生产。
【发明内容】
[0007]本发明要解决的技术问题是提供一种工艺合理、反应条件温和，选择性高，操作简单，环境友好的25-羟基胆固醇的制备方法。
[0008]为了解决上述技术问题，本发明提供一种25-羟基胆固醇的制备方法，包括以下步骤:
[0009]I )、对式II所示化合物3-羟基进行保护:
[0010]在溶剂I中，于4-二甲氨基吡啶(DMAP)的催化作用下，在缚酸剂存在的条件下，24-去氢胆固醇与羧酸酐或者酰氯于10°C~回流状态下(B卩，约10~40°C)反应10~24h ；所述24-去氢胆固醇与羧酸酐或者酰氯的摩尔比为1:1.2~2 ;4_ 二甲氨基吡啶(DMAP)与24-去氢胆固醇用量的质量比为0.005~0.05:1 ;缚酸剂与24-去氢胆固醇的摩尔比为1.8 ~10:1 ;
[0011]所得的反应液经后处理，得酰化24-去氢胆固醇；
[0012]所述24-去氢胆固醇的结构式如下述式II所示:
[0013]
【权利要求】
1.25-羟基胆固醇的制备方法，其特征是包括以下步骤: .1)、对式II所示化合物3-羟基进行保护: 在溶剂I中，于4-二甲氨基吡啶的催化作用下，在缚酸剂存在的条件下，24-去氢胆固醇与羧酸酐或者酰氯于10°C~回流状态下反应10~24h ;所述24-去氢胆固醇与羧酸酐或者酰氯的摩尔比为1: 1.2~2 ;4-二甲氨基吡啶与24-去氢胆固醇用量的质量比为0.005~.0.05:1 ;缚酸剂与24-去氢胆固醇的摩尔比为1.8~10:1 ; 所得的反应液经后处理，得酰化24-去氢胆固醇； 所述24-去氢胆固醇的结构式如下述式II所示:
2.根据权利要求1所述的25-羟基胆固醇的制备方法，其特征是所述步骤I)中: 羧酸酐为乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、戊酸酐、苯甲酸酐、丁二酸酐或邻苯二甲酸酐； 酰氯为乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯或苯甲酰氯。
3.根据权利要求2所述的25-羟基胆固醇的制备方法，其特征是所述步骤I)中: 缚酸剂为三乙胺、二乙胺、乙二胺、氨、吡啶或哌啶。
4.根据权利要求3所述的25-羟基胆固醇的制备方法，其特征是所述步骤2)中: 卤化试剂为N-卤代丁二酰亚胺、N, N- 二溴对甲苯磺酰胺、二溴海因或三溴异氰尿酸。
5.根据权利要求4所述的25-羟基胆固醇的制备方法，其特征是: 所述N-卤代丁二酰亚胺为N-氯代丁二酰亚胺或者N-溴代丁二酰亚胺。
6.根据权利要求5所述的25-羟基胆固醇的制备方法，其特征是所述步骤3)中: 所述铝氢化试剂为四氢铝锂、三(叔丁氧基)氢化铝锂、二(甲氧基乙氧基)氢化铝钠。
7.根据权利要求6所述的25-羟基胆固醇的制备方法，其特征是所述步骤2)中: 每Immol的酰化24-去氢胆固醇配用IOmL去离子水、1.2mmol的N-溴代丁二酰亚胺；反应温度为-10°C，反应时 间为2~3小时。
【文档编号】C07J9/00GK103626822SQ201310548969
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2013年11月7日 优先权日:2013年11月7日
【发明者】陈新志, 赵倩, 计立, 钱国平, 刘建刚, 王子强 申请人:浙江大学, 浙江花园生物高科股份有限公司