具有低粘度和高分子量的新颖酯化纤维素醚的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及新颖醋化纤维素酸、活性成分在此类醋化纤维素酸中的固体分散体， W及包含此类醋化纤维素酸的液体组合物、经涂布剂型和胶囊。
【背景技术】
[0002] 纤维素酸的醋、其用途和其制备方法在所属领域中是一般已知的。制备纤维素 酸-醋的已知方法包括使纤维素酸与脂肪族单簇酸酢或二簇酸酢或其组合反应，例如如美 国专利第4, 226, 981号和第4, 365, 060号中所述。
[0003] 各种已知的醋化纤维素酸适用作医药剂型的肠溶聚合物，如甲基纤维素邻苯二甲 酸醋、径基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸醋、甲基纤维素下二酸醋或径基丙基甲基纤维素下 二酸醋。涂布有此类聚合物的剂型避免药物在酸性环境中失活或降解或防止药物刺激胃。 美国专利第4, 365, 060号公开据称具有极佳肠溶性性能的肠溶性胶囊。
[0004] 美国专利申请公开案第2004/0152886号公开径基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸醋 的制备，其用W2wt. %水溶液形式测量粘度为3到20cp的径基丙基甲基纤维素作为起始物 质。
[0005] 国际专利申请案W0 2005/115330和W0 2011/159626公开径基丙基甲基纤维 素乙酸醋下二酸醋化PMCA巧的制备。推荐表观粘度为2. 4到3. 6cp的HPMC作为起始 物质。或者，推荐600到60, 000道尔顿、优选3000到50, 000道尔顿、更优选6, 000到 30,000道尔顿的册1(：起始物质。根据基尔里化6曰巧）[基尔里，。祀；碳水化合物聚合 物 45 (2001)293-303(Keary，C.M. ;Carbohy化atePolymers45(2001)293-303)，表 7和 表引，重量平均分子量为约85到lOOkDa的HPMCW2重量％水溶液形式测定的粘度是约 50mPaXs0
[0006] 美国专利第5, 776, 501号教示水溶性纤维素酸的用法，所述水溶性纤维素酸W2 重量％水溶液形式测定粘度是3到10cp(mPa?S)。如果粘度小于3cp，那么最终所得的用 于固体肠溶药物制剂的涂层膜强度不足，而如果其超过lOcp，那么在将其溶解在溶剂中W 执行取代反应时观察到的粘度变得极高。
[0007] 欧洲专利申请EP-A-0 219 426公开一种制备纤维素酸的肠溶性酸性二簇酸醋的 方法，所述二簇酸醋由在20°C下W2重量％水溶液形式测量粘度为至少5cp的纤维素酸制 成。与在拟胃液中崩解的由3cp粘度的HPMC制成的HPMCAS相比，由6cp粘度的HPMC制成 的HPMCAS具有较高分子量和对拟胃液的良好抗性。
[0008] 尽管高分子量醋化纤维素酸极适宜用于对胃液产生良好抗性，但已知高分子量醋 化纤维素酸在其W高浓度（如7-10重量％的浓度）溶解于有机溶剂中时展现高粘度，从而 降低其在涂布过程中的效率。在涂布过程中，需要高浓度的醋化纤维素酸在有机溶剂中的 溶液W使随后必须移除的溶剂的量达最少。另一方面，溶液的粘度应低到可有利于在欲涂 布的剂型（如片剂）上喷洒溶液。
[0009] 此外，大量当前已知药物在水中具有低溶解性，使得需要复杂技术来制备剂型。一 种已知方法包括将此类药物与药物学上可接受的水溶性聚合物（如醋化纤维素酸）一起溶 解于任选地与水渗合的有机溶剂中，且喷雾干燥所述溶液。醋化纤维素酸旨在降低药物的 结晶度，从而使药物溶解所要的活化能达最小，W及在药物分子周围建立亲水性条件，从而 改良药物自身的溶解性W提高其生物可用性，即，摄取后个体对其的活体内吸收。在喷雾干 燥过程中，也需要高浓度的醋化纤维素酸在有机溶剂中的溶液W使必须移除的溶剂的量达 最少。但是，当包含醋化纤维素酸的有机溶液的粘度高时，溶液难W喷雾干燥并且趋向于堵 塞喷雾干燥装置。
[0010] 因此，高度需要寻找到新颖醋化纤维素酸，其具有高分子量但其仍可W有效用于 喷雾干燥和涂布过程。
【发明内容】
[0011] 本发明的一个方面是一种醋化纤维素酸，其包含（i)脂肪族单价酷基，或（ii) 式-C(0)-R-C00A的基团，其中R是二价脂肪族或芳香族控基，并且A是氨或阳离子，或 (iii)脂肪族单价酷基与式-C(0)-R-C00A的基团的组合，所述醋化纤维素酸在20°C下W lOwt%醋化纤维素酸的丙酬溶液形式测量粘度是至多19mPa?S，并且其重量平均分子量 是至少90, 000道尔顿。
[0012] 本发明的另一方面是一种包含液体稀释剂和至少一种上述醋化纤维素酸的组合 物。
[0013] 本发明的另一方面是至少一种活性成分在至少一种上述醋化纤维素酸中的一种 固体分散体。
[0014] 本发明的另一方面是一种剂型，其涂布有至少一种上述醋化纤维素酸。
[0015] 本发明的另一方面是一种包含至少一种上述醋化纤维素酸的胶囊壳。
[0016] 本发明的另一方面是一种制备上述醋化纤维素酸的方法，其中用（i)脂肪族单簇 酸酢或（ii)二簇酸酢或（iii)脂肪族单簇酸酢与二簇酸酢的组合醋化纤维素酸，所述纤维 素酸在20°C下W2wt-%水溶液形式测量粘度是1. 20到2. 33mPa.S。
【具体实施方式】
[0017]醋化纤维素酸具有如下纤维素主链，其具有在本发明的上下文中称为脱水葡萄糖 单元的P-1，4糖巧结合的D-化喃葡萄糖重复单元。醋化纤维素酸优选是醋化烷基纤维素、 径基烷基纤维素或径基烷基烷基纤维素。运意味着在本发明的醋化纤维素酸中，脱水葡萄 糖单元的径基的至少一部分经烷氧基或径基烷氧基或烷氧基与径基烷氧基的组合取代。径 基烷氧基通常是径基甲氧基、径基乙氧基和/或径基丙氧基。径基乙氧基和/或径基丙氧 基是优选的。通常一或两种类别的径基烷氧基存在于醋化纤维素酸中。优选存在单一类别 的径基烷氧基，更优选径基丙氧基。烷氧基通常是甲氧基、乙氧基和/或丙氧基。甲氧基是 优选的。W上所定义的醋化纤维素酸的说明性实例是醋化烷基纤维素，如醋化甲基纤维素、 乙基纤维素和丙基纤维素；醋化径基烷基纤维素，如醋化径基乙基纤维素、径基丙基纤维素 和径基下基纤维素；W及醋化径基烷基烷基纤维素，如醋化径基乙基甲基纤维素、径基甲基 乙基纤维素、乙基径基乙基纤维素、径基丙基甲基纤维素、径基丙基乙基纤维素、径基下基 甲基纤维素和径基下基乙基纤维素；W及具有两个或两个W上径基烷基的物质，如醋化径 基乙基径基丙基甲基纤维素。最优选地，醋化纤维素酸是醋化径基烷基甲基纤维素，如径基 丙基甲基纤维素。
[0018] 脱水葡萄糖单元的径基经径基烷氧基取代的程度通过径基烷氧基的摩尔取代度 MS(径基烷氧基）表示。MS(径基烷氧基）是醋化纤维素酸中每个脱水葡萄糖单元的径基 烷氧基摩尔数的平均数。应了解，在径基烷基化反应期间，结合到纤维素主链的径基烷氧基 的径基可进一步通过烷基化剂（例如甲基化剂）和/或径基烷基化剂酸化。对于脱水葡萄 糖单元的同一碳原子位置的多个连续径烷基化酸化反应产生侧链，其中多个径基烷氧基通 过酸键彼此共价结合，每个侧链作为整体形成纤维素主链的径基烷氧基取代基。
[0019] 因此，在MS(径烷氧基）的情况下在提到径基烷氧基时，术语"径基烷氧基"必须 解释为径基烷氧基取代基的构成单元，其包含单一径基烷氧基或如上所述的侧链，其中两 个或两个W上径基烷氧基单元通过酸键结而彼此共价结合。在此定义内，径基烷氧基取代 基的末端径基进一步烷基化或未烷基化并不重要；对于确定MS(径烷氧基）包括烷基化与 非烷基化的径烷氧基取代基。本发明的醋化纤维素酸的径基烷氧基摩尔取代度在0. 05到 1. 00范围内，优选0. 08至IJ0. 90、更优选0. 12到0. 70、最优选0. 15到0. 60并且尤其0. 21 到0.50范围内。
[0020] 每个脱水葡萄糖单元经烷氧基（如甲氧基）取代的径基的平均数称为烷氧基的取 代度，即DS(烷氧基）。在上文给出的DS的定义中，术语"经烷氧基取代的径基"在本发明 内解释为不仅包括直接结合到纤维素主链的碳原子的烷基化径基，而且包括结合到纤维素 主链的径烷氧基取代基的烷基化径基。根据本发明的醋化纤维素酸的DS(烷氧基）优选在 1. 0到2. 5范围内，更优选是1. 1到2. 4,甚至更优选1. 2到2. 2,最优选1. 6至IJ2. 05,并且 尤其1.7到2.05。
[0021] 醋化纤维素酸最优选是醋化径基丙基甲基纤维素，对于DS(烷氧基），其DS(甲氧 基）在上文指定的范围内，并且对于MS(径基烷氧基），其MS(径基丙氧基）在上文指定的 范围内。
[0022] 本发明的醋化纤维素酸具有（i)脂肪族单价酷基，或（ii)式-C(0)-R-C00A的基 团，其中R是二价脂肪族或芳香族控基，并且A是氨或阳离子，或（iii)脂肪族单价酷基与 式-C(0)-R-C00A的基团的组合。阳离子优选是锭阳离子，如NH4,或碱金属离子，如钢或钟 离子，更优选钢离子。最优选地，A是氨。
[0023] 脂肪族单价酷基优选选自由W下基团组成的群组：乙酷基、丙酷基化及下酷基，如 正下酷基或异下酷基。
[0024]优选的式-C(0) -R-C00A的基团是-C(0) -CH2-CH2-COOA，如-C(0) -CH2-CH2-CO册或-"0)-邸2-邸2-〇)0 化％
[00巧]-C(0)-CH=CH-C00A，如-C(0)-CH=CH-C00H或-C(0)-CH=CH-C00 化+，或
[0026]-C(0) -CsHa-COOA，如-C(0) -C6H4-COOH或-C(0) -CsHa-COO化+。
[0027] 在式-C(0) -Qft-COOA的基团中，幾基和簇酸基团优选W邻位排列。
[0028] 优选的醋化纤维素酸是
[0029]UHPMCXY，其中HPMC是径基丙基甲基纤维素，X是A(乙酸醋），或X是B(下酸醋） 或X是Pr(丙酸醋），并且Y是S(下二酸醋），或Y是P(邻苯二甲酸醋）或Y是M(顺下締 二酸醋），如径基丙基甲基纤维素乙酸醋邻苯二甲酸醋化PMCAP)、径基丙基甲基纤维素乙 酸醋顺下締二酸醋（HPMCAM)或径基丙基甲基纤维素乙酸醋下二酸醋（HPMCAS)，或
[0030]ii)径基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸醋（HPMCP)、径基丙基纤维素乙酸醋下二酸 醋（HPCA巧、径基下基甲基纤维素丙酸醋下二酸醋（HBMCPrS)、径基乙基径基丙基纤维素丙 酸醋下二酸醋化EHPCPrS) 及甲基纤维素乙酸醋下二酸醋（MCA巧。
[0031] 径基丙基甲基纤维素乙酸醋下二酸醋（HPMCA巧是最优选的醋化纤维素酸。
[0032] 醋化纤维素酸的脂肪族单价酷基（如乙酷基、丙酷基或下酷基）取代度通常是0 至IJ1.75,优选0.05到1.50,更优选0. 10至IJ1.25,并且最优选0.20到1.00。
[0033] 醋化纤维素酸的式-C(0)-R-C00A的基团（如下二酷基）的取代度是0.05到1.6， 优选0. 05至IJ1. 30,更优选0. 05到1. 00,并且最优选0. 10到0. 70或甚至0. 10到0. 60。
[0034]i)脂肪族单价酷基的取代度与ii)式-C(0) -R-C00A的基团的取代度的总和通常 是0. 05到2. 0,优选0. 10到1. 4,更优选0. 20到1. 15,最优选0. 30到1. 10,并且尤其0. 40 到 1. 00。
[0035] 乙酸醋和下二酸醋醋基的含量根据"径丙甲纤维素乙酸醋下二酸醋"，《美国药典 和国家处方集》，NF29,第 1548-1550 页（"Hypro