所制备的马来酸甲麦角新碱化合物进行TG-DSC分析，图谱显示在 197. 7°C有一个尖锐放热峰，并伴有失重现象，系其分解峰；在150°C以下没有失重，表明分 子中无结晶水或结晶溶剂。如图3。
[0033] 将本实施例1所制备的马来酸甲麦角新碱化合物在400~4000cm1扫描，图 谱显示在 3246011^3067011^2965011^2359011^1645011^1576011^1478011^1454011 1' 1348cm ^10590111处有特征峰。如图4。
[0034] 实施例2本发明所述马来酸甲麦角新碱化合物的制备
[0035] 称IOg马来酸甲麦角新碱粗品，25g甲醇，25g乙醇依次加入250mL单口反应瓶中， 加热至50°C溶解；加入0. 5g活性白土，搅拌30分钟后，趁热过滤，滤液搅拌降温至5°C，过 滤分离得固体，干燥得马来酸甲麦角新碱化合物7. 3g，收率73%。
[0036] HPLC峰面积归一化法含量99. 87 %。
[0037] 实施例3本发明所述马来酸甲麦角新碱化合物的制备
[0038] 称IOg马来酸甲麦角新碱粗品，45g甲醇，450g乙醇依次加入1000 mL单口反应瓶 中，加热至70°C溶解；加入2g活性白土，搅拌30分钟后，趁热过滤，滤液搅拌降温至-5°C， 过滤分离得固体，干燥得马来酸甲麦角新碱化合物6. 9g，收率69%。
[0039] HPLC峰面积归一化法含量99. 88 %。
[0040] 实施例4本发明所述马来酸甲麦角新碱化合物的制备
[0041] 称IOg马来酸甲麦角新碱粗品，25g甲醇，175g乙醇依次加入250mL单口反应瓶 中，加热至650°C溶解；加入0. 75g活性白土，搅拌30分钟后，趁热过滤，滤液搅拌降温至 〇°C，过滤分离得固体，干燥得马来酸甲麦角新碱化合物7. 8g，收率78%。
[0042] HPLC峰面积归一化法含量99. 87 %。
[0043] 实验例1本发明所述马来酸甲麦角新碱化合物的稳定性研究
[0044] -、本发明对实施例1制备的马来酸甲麦角新碱化合物的稳定性进行了研究，考 察了高温、高湿、光照条件下马来酸甲麦角新碱化合物的稳定性。通过实验证明在上述条件 下，10天内最大单杂和总杂未见明显增长，高温10天苛刻实验样品经与〇天马来酸甲麦角 新碱化合物X-射线粉末衍生图谱对比研究（见图2)，化合物稳定，图谱无差异，其实验数据 如表1所示。
[0045] 表1影响因素实验结果
[0046]
[0047] 二、为了进一步考察本发明所述的马来酸甲麦角新碱化合物的长期稳定性，本发 明还针对实施例1~3的马来酸甲麦角新碱化合物室温留样，考察1年后马来酸甲麦角新 碱化合物的纯度。通过实验证明，本发明实施例1~3所制备的马来酸甲麦角新碱化合物 最大单杂和总杂未见明显增长，证明本发明所述的马来酸甲麦角新碱化合物临床用药更安 全可靠。具体的实验数据如表2所示。
[0048] 表2长期实验结果
[0049]
[0050] 综上所述，本发明提供的马来酸甲麦角新碱化合物具有稳定性高、重现性好、对苛 刻条件不敏感、便于长期贮存等优点，更适于药物制剂的生产以及临床应用。
[0051] 以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来 说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本 发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种马来酸甲麦角新碱化合物，该化合物具有式I所标示的化学结构，其特征在于，该化合物用Cu-Ka辐射，使用2 0角度表示的X-射线粉末衍射在9.459。、17. 820。、18. 740。、21. 159。处有特征峰。2.根据权利要求1所述的马来酸甲麦角新碱化合物，其特征在于，该化合物用Cu-Ka 辐射，使用2 0角度表示的X-射线粉末衍射在10. 861°、15. 219°、20. 920°、21. 801°、 23.680°、27. 079°、28. 538°处有特征峰。3. 根据权利要求1或2所述的马来酸甲麦角新碱化合物，其特征在于，该化合物 TG-DSC图谱显示在197. 7°C有一个尖锐放热峰，并伴有失重现象；在150°C以下没有失重。4. 根据权利要求1或2所述的马来酸甲麦角新碱化合物，其特征在于，该化合物在 400 ~4000cm1 扫描，红外光谱图谱显示在 3246cm\3067cm\2965cm\2359cm\ 1645cm1、 1576cm\ 1478cm\、1454cm\ 1348cm\ 1059cm1 处有特征峰。5. -种制备如权利要求1或2任一项所述的马来酸甲麦角新碱化合物的方法，其特征 在于，包括如下步骤： 马来酸甲麦角新碱粗品加热溶于结晶溶剂中，加入活性白土搅拌，过滤；滤液冷却析晶 后分离，干燥得到马来酸甲麦角新碱晶型。6. 根据权利要求5所述的制备马来酸甲麦角新碱化合物的方法，其特征在于，所述结 晶溶剂选自甲醇、乙醇或甲醇与乙醇任意质量比例的混合物；所述马来酸甲麦角新碱粗品 加热，其加热至温度为50~70°C。7. 根据权利要求6所述的制备马来酸甲麦角新碱化合物的方法，其特征在于，所述马 来酸甲麦角新碱粗品与结晶溶剂的质量比为1:5~50。8. 根据权利要求7所述的制备马来酸甲麦角新碱化合物的方法，其特征在于，所述马 来酸甲麦角新碱粗品与活性白土的质量比为5~20 :1。9. 根据权利要求7所述的制备马来酸甲麦角新碱化合物的方法，其特征在于，所述冷 却析晶的温度为-5~5°C。10. 根据权利要求5所述的制备马来酸甲麦角新碱化合物的方法，其特征在于，所述结 晶溶剂为乙醇与甲醇以质量比为1~10:1的混合物；所述马来酸甲麦角新碱粗品与结晶溶 剂的质量比为1 :1〇~20 ;所述马来酸甲麦角新碱粗品加热，其加热至温度为60°C;所述马 来酸甲麦角新碱粗品与活性白土的质量比为10 :1 ;所述冷却析晶温度为〇°C。
【专利摘要】本发明涉及一种马来酸甲麦角新碱化合物及其制备方法，属于化学医药技术领域。该化合物用Cu-Ka辐射，使用2θ角度表示的X-射线粉末衍射在9.459°、17.820°、18.740°、21.159°处有特征峰。本发明所述的马来酸甲麦角新碱化合物具有稳定性高、重现性好、对苛刻条件不敏感、便于长期贮存等特点。此外，本发明所述的制备马来酸甲麦角新碱化合物的方法具有成本低，易操作，收率高，纯度好的特点。
【IPC分类】C07C57/145, C07C51/43, C07D457/06
【公开号】CN105085514
【申请号】CN201510509051
【发明人】何庆国, 张敏, 吴军辉, 左文飞, 孙树玲, 贾丛, 夏彤
【申请人】河北智同医药控股集团有限公司
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2015年8月19日