拆分制备s-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种手性α羟基羧酸的拆分制备方法，尤其涉及一种S-3，4_(亚甲二氧基)苦杏仁酸拆分制备方法。
【背景技术】
[0002]3，4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸作为一种手性α羟基羧酸，具有R型和S型两种对映体构型，在医药生产、不对称合成、光学拆分等多个领域具有重要的应用。但是目前研究中，关于3，4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的拆分报道则较为少见，所以如何制备S-3，4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸成为本发明所要解决的问题。
【发明内容】
[0003]本发明采用S-1-苯乙胺为拆分剂，可以成功实现拆分制备S-3，4_(亚甲二氧基)苦杏仁酸。发明操作如下:(I)在甲醇或乙醇的溶剂中，按摩尔比1:1.0~2.0的比例加入原料3，4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸及拆分剂S-1-苯乙胺，回流条件下反应一定时间后，降温、结晶、分离得S-3，4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的S-1-苯乙胺盐，盐再在甲醇或乙醇的溶剂中重结晶一次得S-3，4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的S-1-苯乙胺盐纯品；(2)步骤I中所得盐，溶解于一定量的水中，加入盐酸或硫酸进行酸化，调节PH值到1~5，酸化后的溶液用二氯甲烷或乙酸乙酯进行萃取，再经干燥、浓缩后即可得S-3，4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸；
[3]将3，4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸拆分母液及盐重结晶母液加热蒸除醇后，与酸化后残余水层合并，用NaOH溶液或氨水调节PH值至11~13，碱化后溶液用二氯甲烷或乙酸乙酯进行萃取，再进行干燥、浓缩可回收S-1-苯乙胺。根据所述，本发明所用的原料为消旋3，4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸，拆分剂为S-1-苯乙胺，原料与拆分剂的投料摩尔比为1:1.0~2.0。拆分过程中所用的溶剂为甲醇或乙醇，原料与溶剂的投料质量比为10~30。根据所述步骤2与步骤3中萃取所用的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。根据所述S-1-苯乙胺可按步骤3操作进行回收，回收过程用，碱化所用的碱为NaOH溶液或氨水溶液。
[0004]本发明成功的实现了拆分3，4_(亚甲二氧基)苦杏仁酸制备S-3，4_(亚甲二氧基)苦杏仁酸，而且具备条件温和，操作简单，所得产品收率好、光学纯度高，拆分剂可以回收循环利用等特点，本发明极适合用于制备、生产S-3，4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸。
[0005]具体实施方法:
实施例1
(1)3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的拆分
50L反应釜内，加入40L甲醇作为溶剂，1.96KG消旋3，4_(亚甲二氧基)苦杏仁酸，
1.50KG S-1-苯乙胺，开启搅拌、升温、回流条件反应1.5小时后，降至0°C，将析出白色固体过滤，得粗品S-3, 4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的S-1-苯乙胺盐1.09KG。将所得1.09KGS-3，4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的S-1-苯乙胺盐加入到以1L的甲醇溶液中，升温进行溶解，等固体完全溶解后，进行降温，降至0°C后，将结晶固体进行过滤，得精制后的S-3，4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的S-1-苯乙胺盐0.98KG。
[0006](2 )酸解盐获得S-3，4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸
将上步所得S-3，4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的S-1-苯乙胺盐0.98KG溶解于4KG水中，滴加盐酸调解PH值至4，往体系中加入1.5L乙酸乙酯，进行萃取，分液以后，下层水层再用0.5L乙酸乙酯洗涤两次，将几次萃取得到的乙酸乙酯用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-3，4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸0.65KG，相对于体系中所加S-3，4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸收率为66.3%，且检测所得S-3，4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的ee值为99.2%。
[0007](3)回收S-1-苯乙胺
将拆分3，4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的母液进行浓缩，蒸除甲醇。冷却后，将浓缩后的母液与酸解获得S-3，4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的水层集中在一起，使用40% NaOH溶液调节PH值至12。调节PH值后，往体系中加入3.0L乙酸乙酯，进行萃取，分液以后，下层水层再用1.0L乙酸乙酯洗涤两次，将几次萃取得到的乙酸乙酯用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-1-苯乙胺1.38KG，回收率为92.0%。
[0008]实施例2
(1)3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的拆分
50L反应釜内，加入30L乙醇作为溶剂，1.96KG消旋3，4_(亚甲二氧基)苦杏仁酸，
2.0OKG S-1-苯乙胺，开启搅拌、升温、回流条件反应2.0小时后，降至0°C，将析出白色固体过滤，得粗品S-3，4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的S-1-苯乙胺盐1.14KG。将所得
1.14KGS-3，4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的S-1-苯乙胺盐加入到以1L的乙醇溶液中，升温进行溶解，等固体完全溶解后，进行降温，降至0°C后，将结晶固体进行过滤，得精制后的S-3，4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的S-1-苯乙胺盐1.04KG。
[0009](2 )酸解盐获得S-3，4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸
将上步所得S-3，4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的S-1-苯乙胺盐1.04KG溶解于5KG水中，滴加盐酸调解PH值至4，往体系中加入1.5L 二氯甲烷，进行萃取，分液以后，上层水层再用0.5L 二氯甲烷洗涤两次，将几次萃取得到的二氯甲烷用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-3，4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸0.70KG，相对于体系中所加S-3，4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸收率为71.4%，且检测所得S-3，4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的ee值为99.5%。
[0010](3)回收S-1-苯乙胺
将拆分3，4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的母液进行浓缩，蒸除乙醇。冷却后，将浓缩后的母液与酸解获得S-3，4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的水层集中在一起，使用氨水调节PH值至13。调节PH值后，往体系中加入3.0L 二氯甲烷，进行萃取，分液以后，上层水层再用1.0L二氯甲烷洗涤两次，将几次萃取得到的二氯甲烷用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-1-苯乙胺1.84KG，回收率为92.0%。
【主权项】
1.拆分制备S-3，4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的方法其特征在于其经以下步骤实现:(I)在合适的醇溶剂中，按一定的摩尔比加入原料3，4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸及拆分剂S-1-苯乙胺，回流条件下反应一定时间后，降温、结晶、分离得S-3，4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的S-1-苯乙胺盐，盐再在醇溶剂中重结晶一次得S-3，4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的S-1-苯乙胺盐纯品；(2)步骤I中所得盐，溶解于一定量的水中，加入酸液进行酸化，调节PH值到1~5，酸化后的溶液用有机溶剂进行萃取，再经干燥、浓缩后即可得S-3，4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸；(3)将3，4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸拆分母液及盐重结晶母液加热蒸除醇后，与酸化后残余水层合并，用碱调节PH值至11~13，碱化后溶液用有机溶剂萃取，再进行干燥、浓缩可回收S-1-苯乙胺。2.根据权利要求1所述拆分制备S-3，4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的方法，其特征在于:拆分所用的原料为消旋3，4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸，拆分剂为S-1-苯乙胺，原料与拆分剂的投料摩尔比为1:1.0~2.0。3.根据权利要求1所述拆分制备S-3，4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的方法，其特征在于:拆分及重结晶所用的溶剂为甲醇或乙醇，原料与溶剂的投料质量比为10~30。4.根据权利要求1所述拆分制备S-3，4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的方法，其特征在于:步骤2与步骤3中萃取所用的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。5.根据权利要求1所述拆分制备S-3，4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的方法，其特征在于:S-1-苯乙胺可按步骤3操作进行回收，回收过程用，碱化所用的碱为NaOH溶液或氨水溶液。
【专利摘要】本发明公开了一种拆分制备S-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的方法。本发明通过外消旋3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸与拆分剂S-1-苯乙胺反应得S-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的S-1-苯乙胺盐；盐经酸化、有机溶剂萃取、浓缩得S-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸。将所有含S-1-苯乙胺成分的溶液混合后脱除醇，处理后的溶液经碱化、有机溶剂萃取、浓缩可回收S-1-苯乙胺。本发明具备条件温和，操作简单，所得产品收率好、光学纯度高，拆分剂可以回收循环利用等特点，本发明极适合用于制备、生产S-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸。
【IPC分类】C07D317/60
【公开号】CN105153109
【申请号】CN201510554275
【发明人】彭静
【申请人】彭静
【公开日】2015年12月16日
【申请日】2015年9月2日