一种阿托伐他汀钙手性中间体的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药中间体的合成技术领域，具体涉及一种阿托伐他汀钙手性中间体 的合成方法。
【背景技术】
[0002] 阿托伐他汀钙是美国辉瑞公司（Pfizer)在1997年推出的强效降脂药。阿托伐 他汀钙是可以同时降低总胆固醇和甘油三酯的药物，属3-羟基-3-甲基-戊二酰-辅酶 A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。由于阿托伐他汀钙适用于总胆固醇和甘油三脂双指标增高的 同时治疗，2008年美国心脏学会、卒中学会在《缺血性卒中及短暂性脑缺血发作的二级预 防指南》中强调采用他汀类药物强化降脂并重点推荐阿托伐他汀钙，这就更加奠定了其为 大品种和长市场周期的大药地位。阿托伐他汀钙自2002年以来，一直位居全球畅销药物 (blockbuster)榜首位置。2014年阿托伐他汀|丐全球销售额130亿美元，是当之无愧的全 球大品种药物。
[0003] (4R_Cis)-6-氨乙基-2, 2-二甲基-1，3-二氧戊环-己酸叔丁酯是合成阿托伐他 汀钙的关键手性中间体。目前该中间体的化学合成技术中要用到易燃易爆的丁基锂试剂， 反应条件较为苛刻，尤其是要用到剧毒的氰化钾，另外所用的高碘酸价格昂贵，从工业化角 度讲，生产条件苛刻，成本高；从环境角度讲，污染严重，因此按原有工艺将该品种做大有很 大难度，严重阻碍了该产品的产业化进程。
[0004] 该手性中间体生物催化合成技术方面，生物酶法专一性强，所得产品ee值高，优 于化学法手性拆分，通过生物酶法获得的高ee值的手性中间体，降低了去除手性杂质的难 度，并且生物酶法大大缩短了产品的合成工艺，避免了危险性或高毒性物质以及昂贵化合 物的使用，使操作更加简练，成本明显降低，污染物排放更少，更符合绿色化学的要求。目前 阿托伐他汀钙关键手性中间体生物催化合成法有两种，一种是应用乳酸杆菌（高）依赖醇 脱氢酶 NADP (H)-dependent alcohol dehydrogenase (LBADH)酶催化，另外一种应用 2_ 脱 氧-D-核糖 _5_ 磷酸酸缩酶催化 deoxyribose phosphate aldolase (DERA)。LBADH 酶催化 国外已有文献报道，但用LBADH酶催化需要辅酶（NADP+)，技术程序复杂，并且辅酶国内没 有生产，进口价格昂贵，成本较高，所以此酶催化仅适用于实验室水平研究，无法进一步工 业化生产。近几年来，用DERA酶催化已有少量报道，相比LBADH酶，该DERA酶催化效率和 产率高，且不需要辅酶。但目前文献报道的DERA酶主要从野生菌中提取，提取程序复杂，产 量较低，而且酶不易保存，容易失活，很难适应工业化生产。
【发明内容】
[0005] 本发明解决的技术问题是提供了一种原料廉价易得、路线操作简单、重复性好且 收率较高的阿托伐他汀钙手性中间体的合成方法。
[0006] 本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种阿托伐他汀钙手性中间体的 合成方法，其特征在于具体步骤为：
[0007] A、在甲醇中由呋喃和液溴制备1，1，4, 4-四甲氧基-2-丁烯；
[0008] B、l，1，4, 4-四甲氧基-2-丁烯在甲硫醚中经臭氧氧化生成1，1-二甲氧基乙醛；
[0009] C、l，l_二甲氧基乙醛在催化剂无水氧化铝的催化作用下与硝基甲烷发生加成反 应生成1，1-二甲氧基-2-羟基-3-硝基丙烷；
[0010] D、l，1-二甲氧基-2-羟基-3-硝基丙烷在乙酸酐和吡啶混合催化剂的催化作用下 脱水得到1，1 _二甲氧基_3_硝基_2_丙稀；
[0011] E、以冰乙酸为溶剂，1，1-二甲氧基-3-硝基-2-丙烯在催化剂多聚磷酸的催化作 用下水解得到3-硝基-2-丙烯醛；
[0012] F、溴乙酰乙酸叔丁酯与锌粉在1，2-二溴乙烷和三甲基氯硅烷混合催化剂的催化 作用下生成溴乙酰乙酸叔丁酯有机锌试剂；
[0013] G、3_硝基-2-丙烯醛和溴乙酰乙酸叔丁酯有机锌试剂在四异丙基氧钛和S-联苯 酚混合催化剂的催化作用下得到（5S) -7-硝基-5-羟基-3-氧代-6-庚烯酸叔丁酯；
[0014] H、（5S) -7-硝基-5-羟基-3-氧代-6-庚烯酸叔丁酯在催化剂硼氢化钠的催化作 用下经羰基还原得到（3R，5S) -7-硝基-3, 5-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯；
[0015] I、（3R，5S)-7-硝基-3, 5-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯在催化剂对甲苯磺酸的催化作 用下与丙酮反应得到（4R-Cis)-6-硝乙烯基-2, 2-二甲基-1，3-二氧戊环-己酸叔丁酯；
[0016] J、（4R-Cis)-6-硝乙烯基-2, 2-二甲基-1，3-二氧戊环-己酸叔丁酯在钯碳催化 剂的催化作用下经双键加成和硝基还原得到（4R_Cis)-6-氨乙基-2, 2-二甲基-1，3-二氧 戊环-己酸叔丁酯。
[0017] 进一步限定，步骤A的具体过程为：在反应容器中加入呋喃和甲醇，在氮气保护 下于-50°C滴加液溴反应，反应结束后升至室温，用饱和碳酸氢钠溶液调节反应液的pH为 7-8,蒸出甲醇，再用乙酸乙酯萃取后蒸出乙酸乙酯得到1，1，4, 4-四甲氧基-2-丁烯。
[0018] 进一步限定，步骤B的具体过程为：在反应容器中加入1，1，4, 4-四甲氧基-2- 丁 烯和甲硫醚，在氮气保护下于-l〇°C注入臭氧，控制反应温度不变，反应结束后升至室温，蒸 出溶剂后得到1，1-二甲氧基乙醛。
[0019] 进一步限定，步骤C的具体过程为：在反应容器中将1，1-二甲氧基乙醛、硝基 甲烷和催化剂无水氧化铝加入到DMF中，在氮气保护下加热至130°C反应，反应结束后降 至室温，加入饱和氯化钠溶液，再用二氯甲烷萃取，蒸除溶剂后得到1，1-二甲氧基-2-羟 基 _3-硝基丙烷。
[0020] 进一步限定，步骤D的具体过程为：在反应容器中于0-5°C将1，1-二甲氧基-2-羟 基-3-硝基丙烷的二氯甲烷溶液滴入含有乙酸酐和吡啶的混合催化剂的二氯甲烷溶液中， 滴加完后于室温搅拌反应，反应结束后经水洗、萃取、蒸除有机相得到1，1-二甲氧基-3-硝 基_2_丙稀。
[0021] 进一步限定，步骤E的具体过程为：在反应容器中将1，1-二甲氧基-3-硝基-2-丙 烯和催化剂多聚磷酸置于溶剂冰乙酸中，室温反应，反应结束后经水洗、萃取、蒸除溶剂得 到3-硝基-2-丙烯醛。
[0022] 进一步限定，步骤F的具体过程为：在反应容器中将锌粉加入到THF溶液中，在氮 气保护下加入1，2-二溴乙烷和三甲基氯硅烷，于室温下滴加溶有溴乙酰乙酸叔丁酯的THF 溶液，滴加完后升温至50°C反应10h，反应结束后过滤反应液，蒸除THF得到溴乙酰乙酸叔 丁酯有机锌试剂。
[0023] 进一步限定，步骤G的具体过程为：在反应瓶容器中将3-硝基-2-丙烯醛与四 异丙基氧钛（Ti(0-i-Pr) 4)和S-联苯酚（S-(-)BINOL)混合催化剂加入到THF溶液中，在 氮气保护下于_78°C滴加溶有溴乙酰乙酸叔丁酯有机锌试剂的THF溶液，滴加完后保持温 度继续搅拌反应，反应结束后过滤反应液经洗涤、萃取、蒸除溶剂得到（5S) -7-硝基-5-羟 基-3-氧代-6-庚烯酸叔丁酯。
[0024] 进一步限定，步骤H的具体过程为：在反应容器中将（5S)-7-硝基-5-羟基-3-氧 代-6-庚烯酸叔丁酯和硼氢化钠加入到THF溶液中，室温反应，反应结束后先用稀盐酸调节 反应液pH为中性，再用乙酸乙酯萃取反应液，分出有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤后，蒸除 乙酸乙酯得到（3R，5S)-7-硝基-3, 5-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯。
[0025] 进一步限定，步骤I的具体过程为：在反应容器中将（3R，5S) -7-硝基-3, 5-二羟 基-6-庚烯酸叔丁酯加入无水乙醇和丙酮的混合溶液中，再加入催化剂对甲苯磺酸，加热 至55-60°C保温反应，反应结束后冷却析出白色固体，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥后 得到（4R-Cis)-6-硝乙烯基-2, 2-二甲基-1，3-二氧戊环-己酸叔丁酯。
[0026] 进一步限定，步骤J的具体过程为：将（4R_Cis) _6_硝乙烯基_2, 2_二甲 基-1，3-二氧戊环-己酸叔丁酯和钯碳催化剂加入到高压釜中，以甲醇作为溶剂，通入 氢气，控制高压釜内的压力为〇. 3MPa，反应结束后，抽滤反应液，蒸除溶剂得到目标产物 (4R-Cis)-6-氨乙基-2, 2-二甲基-1，3-二氧戊环-己酸叔丁酯。
[0027] 本发明所述的阿托伐他汀钙手性中间体的合成方法中的合成路线为：
[0029] 本发明的工艺路线不仅避免了化学合成法中丁基锂、氰化钾和高碘酸等危险、剧 毒、价格昂贵药品的使用，而且由于四异丙基氧钛和S-联苯酚混合手性催化剂的使用使产 品的ee值得到有效提高，该合成方法原料廉价易得，路线操作简单，重复性好而且收率很 高，适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0030] 以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本 发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发 明的范围。
[0031] 实施例1
[0032]
[0033] 在2000mL带有机械搅拌和温度计的反应瓶中，加入呋喃50g(0. 735mol)和甲醇 1000mL，置于-50°C条件下，置换出空气后氮气保护，缓慢滴加液溴240g(l. 5mol)，滴加完 后反应3h，升温至0°C继续反应2h，反应结束后升至室温，用1000mL饱和碳酸氢钠溶液调 节反应液的pH为7-8,减压蒸出剩余甲醇，再用乙酸乙酯1000mL萃取反应液三次，合并有 机相再用饱和氯化钠溶液洗涤，分出有机相，蒸出乙酸乙酯后得到化合物1，1，4, 4-四甲氧 基-2-丁烯 75g。
[0034] 实施例2
[0035]
[0036] 在1000mL带有机械搅拌和温度计的反应瓶中加入化合物1，1，4, 4-四甲氧 基-2-丁烯70g和甲硫醚500mL，置于-10°C条件下，置换出瓶中空气后通入氮气，向密闭的 反应体系中缓慢注入臭氧30g，控制反应温度维持在-10 °C，反应10h后原料反应完全，升至 室温，蒸出溶剂后得到化合物1，1-二甲氧基乙醛32g。
[0037] 实施例3
[0038]
[0039] 在1000mL带有机械搅拌和温度计的反应瓶中，将1，1-二甲氧基乙醛 30g(0.3mol)、硝基甲烷19g(0.3mol)和无水氧化铝3g(0.03mol)加入DMF 500mL中，氮气 保护，加热到130°C，反应结束后，降至室温，抽滤反应液，滤液经浓缩后加入500mL的饱和 氯化钠溶液，再用600mL二氯甲烷萃取反应液两次，合并有机相，蒸除溶剂后得到1，1-二甲 氧基羟基硝基丙烷43g。
[0040] 实施例4 [0041 ]
[0042] 在500mL带有机械搅拌和温度计的反应瓶中，在0_5°C条件下，将溶有1，1-二甲 氧基-2-羟基-3-硝基丙烷30g(0. 18mol)的二氯甲烷溶液200mL缓慢滴入溶有乙酸酐 38g(0.36mol)