Vibsanin B衍生物及其药物组合物和其在制药中的应用
【技术领域】：
[0001] 本发明属于药物技术领域，具体地，设及Vibsane型二祗类化合物VibsaninB衍 生物及其有机和无机酸盐，W其为药物有效成分的药物组合物，其制备方法W及它们在制 备治疗或预防癌症药物中的应用。
【背景技术】： W02] 人类探索与研究癌症的几百年历史证实了癌症是由多重因素导致 的化anahan,D. ,Weinberg,R.A. ,Cell, 2000, 100, 57MHanahan,D. ,Weinberg,R. A.，Ce11，2011，144, 646)。至今，癌症依旧在困扰着全球科学家，据统计，美国等发达国家每 年死于癌症的患者约占总数的13%，而在中国每年约新增160万癌症患者，并且同时有130 万癌症患者死亡，可见癌症是目前危害人类健康最严重的一种疾病。而化疗是治疗癌症的 重要手段，但对任何一种化疗药物来讲，不可避免面临耐药性与毒性问题。因此寻找高效低 毒的抗癌药物及抗癌辅助药物是当前癌症研究的重要内容。
[0003] 天然产物不仅是一个很大的结构多样性库，同时也是一个功能多样的化合物资 源库。将历经千万年自然筛选与数千年人类用药历史的天然产物骨架引入药物设计，不 但可W提高命中几率而且在很大程度上可W降低药物后期开发的安全隐患。Vibsanin B(VB)衍生物是源于天然产物VibsaninB的化学合成衍生物。研究表明VB对邸细胞具 有低微摩尔水平的细胞毒活性（Minami,H. ;Anzaki,S. ;Kubo,M. ;Kodama,M. ;Kawazu,K.; Rikuyama,Y.，Chem.Pharm.Bull.，1998, 46 (8)，1194)。目前，现有技术未见有VB衍生物及 其活性的报道。
【发明内容】
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[0004] 本发明的目的在于：提供二祗化合物VibsaninB衍生物，W及利用有机酸（酒石 酸，巧樣酸，甲酸，乙二酸等）或无机酸（盐酸，硫酸，憐酸等）制成的盐；其作为有效成分与 可药用载体或赋形剂组成的药物组合物；W及VibsaninB衍生物及其药用盐在制备预防 或治疗肝癌、白血病、结肠癌、乳腺癌及肺癌的药物中的用途。 阳0化]本发明的上述目的是通过如下的技术方案得W实现的：
[0006] 式（I)所示的VibsaninB衍生物，
[0007]
[000引式中小写字母a-d代表独立的双键或单键，用^表示
[0009] 其中Ri为-CH20H、-細2畑2、-CH0、-C00H、-CHzX位=F、CUBr)、-CH= NOR'、-邸2畑(?'、-CH20C=SSR' (R'为H或。1。烷基、C厂Cio环烷基、C厂Cio含杂原子环 烷基）、-CHzOR"、-CHzOC=OR"、-CHzNHC=OR"、-C= 00R"巧"为Cl1。烷基；C厂Cio环烧 基、C3-C1。含杂原子环烷基；6元芳基；5至6元杂芳基）、-C= 0NR" '2、-CH2NR" '2巧"' 为C3-C1。环烷基、C3-C1。含杂原子环烷基；6元芳基；5至6元杂芳基；相同与不同Cl1。烷基）、
(其中n=1-10,X为邸2或0、N、S、P、Si等杂原子，杂原子位置可变且可被 Cl10烷基、C3-Ci。环烷基、C3-Ci。含杂原子环烷基、6元芳基、5至6元杂芳基取代）；
[0010] a为双键时，Rz为 0、N、N-OH或N-OMe、S;a为单键时，Rz为H、-0H、C11。烷基、C110 醋基、面素（F、C1、化）； 1]C为双键时，Rs不存在；C为单键时，R3为-0H、面素（F、Cl、化）、C13烧氧基、C11。 醋基； 阳01引 d为双键时，Ra为0、S;d为单键时，Ra为H、-〇H、面素（F、C1、化）、Cii。烷基胺基、 Cl1。醋基、C1 1。不饱和醋基或含6元芳基醋基、C1 1。酷胺基、C3-Ci。含杂原子环烷基；6元芳 基；5至6兀杂芳基、相同与不同的Cl1。二烷基胺基、C1 1。烷基、C1 3烷氧基； 阳01引其中所述的Cl1。烷基、Cl1。烷氧基、C3-C1。环烷基、5、6元芳基或杂芳基可任选地被 1~3个面素（F、Cl、化）、径基、Cl1。烷氧基取代。
[0014] 如式（I)所示的二祗VibsaninB衍生物，选自式（II)、式（III)所示的二祗 VibsaninB衍生物，
[0015]
[0016] 其中Ri为-CH20H、-細2畑2、-CH0、-C00H、-CHzX位=F、CUBr)、-CH= NOR'、-邸2畑(?'、-CH20C=SSR' (R'为H或。1。烷基、C厂Cio环烷基、C厂Cio含杂原子环 烷基）、-CHzOR"、-CHzOC=OR"、-CHzNHC=OR"、-C= 00R"巧"为Cl1。烷基；C厂Cio环烧 基、C3-C1。含杂原子环烷基；6元芳基；5至6元杂芳基）、-C= 0NR" '2、-CH2NR" '2巧"' 为C3-C1。环烷基、C3-C1。含杂原子环烷基；6元芳基；5至6元杂芳基；相同与不同Cl1。烷基）、
(其中n=1-10,X为邸2或0、N、S、P、Si等杂原子，杂原子位置可变且可被 Cl10烷基；C3-Cio环烷基、C3-Cio含杂原子环烷基；6元芳基；5至6元杂芳基取代）；
[0017] Ra为H、-〇H、面素（F、C1、化）、Ci1。烷基胺基、Cl1。醋基、Cl1。不饱和醋基或含6元 芳基醋基、Cl1。酷胺基、C3-C1。含杂原子环烷基；6元芳基；5至6元杂芳基、相同与不同的 Cl1。二烷基胺基、C11。烷基、C13烷氧基。
[0018] 如式（II)和式（III)所示的VibsaninB衍生物，优选如下化合物：
[0020] 本发明所述的药用盐，是指药学上可接受的盐，主要是与有机酸形成的盐，所述的 有机酸包括但不限于酒石酸、巧樣酸、甲酸、乙酸、乙二酸、下酸、草酸、马来酸、班巧酸、己二 酸、藻酸、天冬氨酸、苯横酸、精脑酸、精脑横酸、二葡糖酸、环戊烧丙酸、十二烷基硫酸、乙横 酸、葡庚糖酸、甘油憐酸、半硫酸、庚酸、己酸、延胡索酸、2-径基乙横酸、乳酸、甲横酸、烟酸、 2-糞横酸、扑酸、果胶醋酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、硫代氯酸、对甲苯横酸盐和 ^ 烧酸盐。
[0021] 本发明还提供了式（I)、式（II)、式（III)所示的VibsaninB衍生物的制备方法， 包括W下步骤之一：
[0022] (1)将化合物VibsaninB乙酷化，得到化合物1;将化合物VibsaninB氯代，得化 合物11，然后将11转化成化合物2-8:
[0023]
[0024] (2)将化合物vibsaninB用DAST处理，得化合物9: 阳0巧]
[0026] (3)将化合物vibsaninB与NaH/CSz/Mel反应得到化合物10 :
[0027]
[0028] (4)将化合物vibsaninB的C18位用TBS保护，接着用SOClz处理，再脱去TBS保 护得到化合物12:
[0029]
[0030] (5)将化合物12的分别用DAST和CCI3CN处理得到化合物13和14 :
[0031]
[0032] (6)将化合物12用NaBH4还原，再用MnO2氧化，接着与不同的二级胺发生还原胺 化，最后用TEMP0/PIDA体系氧化得到化合物15 :
[0033]
[0034] 药物组合物，其中含有上述的VibsaninB衍生物或其药用盐，和至少一种可药用 载体和/或赋形剂。
[0035] 上述的VibsaninB衍生物或其药用盐在制备治疗或预防癌症药物中的应用。所述 的应用，其中所述的癌症为乳腺癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、支气管腺瘤和胸膜肺 胚细胞瘤、脑干和下丘脑神经胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤、 神经銷癌、神经外胚层和松果体肿瘤、前列腺癌、睾丸癌、子宫内膜癌、子宫体癌、宫颈癌、卵 巢癌、阴道癌、外阴癌、子宫肉瘤、肛口癌、结肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、十二指肠癌、膜腺 癌、直肠癌、小肠癌、舌癌、唾腺癌、膀脫癌、阴茎癌、肾癌、肾孟癌、输尿管癌和尿道癌、眼癌、 肝癌、胆管癌、混合性肝细胞胆管癌、皮肤癌、头颈癌、血管瘤、骨肿瘤、淋己瘤、脉管纤维瘤、 软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋己肉瘤、平滑肌肉瘤和横纹肌肉瘤、飄瘤、白 血病、甲状腺癌、甲状旁腺癌。
[0036] 除非另有说明，本发明使用的术语"烷基"是指直链或者支链的饱和一价控基，其 中烷基可W任选地被一个或多个取代基取代。术语"烷基"也包括直链和支链烷基，除非另 作说明。在某些实施方式中，烷基是具有1到20咕2。)、1到15咕15)、1到12咕12)、1到 10咕1。)、或者1到6咕e)个碳原子的直链饱和的一价控基，或者具有3到20佑2。)、3到 15佑15)、3到12佑12)、3到10佑1。)、或者3到6佑6)个碳原子的支链的饱和一价控基。 本发明使用的直链Cle和支链C3e烷基也被称为"低级烷基"。烷基的实施方式包括但不限 于甲基、乙基、丙基（包括所有同分异构形式）、n-丙基、异丙基、下基（包括所有同分异构 形式）、n-下基、异下基、t-下基、戊基（包括所有同分异构形式）、和己基（包括所有同分 异构形式）。例如，Cle烷基指具有1到6个碳原子的直链饱和一价控基或者具有3到6个 碳原子的支链饱和一价控基。
[0037] 除非另作说明，本发明使用的术语"締基"是指包含一个或多个碳碳双键（在一个 实施方式中1至5个）的直链或者支链一价控基。締基可W任选地被一个或多个取代基 取代。术语"締基"也包括"顺式（Cis)"和"反式（trans)"结构的基团，或者本领域普通 技术人员所理解的"E"和"Z"式结构。除非另作说明，本发明使用的术语"締基"包括直链 和支链締基。例如，Cze締基是指2到6个碳原子的直链不饱和一价控基或者3到6个碳 原子的支链不饱和一价控基。在某些实施方式中，締基是2到20(Cs2。)、2到15(Csu)、2到 12也12)、2到10也1。)、或者2到6也6)个碳原子的直链一价控基，或者3到20佑2。)、3到 15佑15)、3到12佑12)、3到10佑1。)、或者3到6佑6)个碳原子的支链一价控基。締基的 实施方式包括但不限于乙締基、丙締-1-基、丙締-2-基、締丙基、下締基、W及4-甲基下締 基。
[003引除非另作说明，本发明使用的术语"环烷基"是指环状饱和桥和/或非桥的一价控 基，其可W任选地被一个或多个本发明所述的取代基取代。在某些实施方式中，环烷基具有 从3到20佑2。)、从3到15佑15)、从3到12佑。)、从3到10佑1。)、或者从3到7佑7)个 碳原子。环烧控基的实施方式包括但不限于环丙基、环下基、环戊基、环己基、环庚基、十氨 糞基和金刚烷基。
[0039] 除非另作说明，本发明使用的术语"杂原子"是指除了碳或者氨W外的其他任何原 子。在某些实施方式中，术语"杂原子"是指N、0、S、Si或P。在其他实施方式中，术语"杂 原子"是指N、0或者S。
[0040] 除非另作说明，本发明使用的术语"芳基"是指单环芳基和/或包含至少一个芳 香控环的多环单价芳基。在某些实施方式中，芳基具有从6至IJ20(Ce2。)、从6至IJ15(CeJ、 或者从6到10似1。）个环原子。芳基的实施方式包括但不限于苯基、糞基、巧基、奧基 (azulenyl)、蔥基、菲基、巧基、联苯基和立联苯基。芳基也指其中一个环是芳香族的和其他 环可W是饱和的，部分不饱和的或者芳香族的二环或者=环的碳环，例如二氨糞基、巧基、 二氨巧基或者四氨糞基（糞满基（tetralinyl))。在某些实施方式中，芳基也可W任选地被 一个或多个取代基取代。
[0041