l)，将该反应体系在室溫揽拌12h，加2血水巧灭反应，加入5血DCM分层，有机层用饱和食盐水洗巧mLX3)，无水Na2S〇4干燥，减压蒸除溶剂，抽干后得到的粗 品直接进行下一步反应。 阳134]将上步得到的粗品溶于5血DCM中，加入PIDA(160mg，0. 5mmol)和TEMP0(0. 5mg，0. 05mmol)，将该反应体系在室溫揽拌地，减压蒸除溶剂，剩余物经硅胶 柱层析（PE/EA= 10/1~3/1)纯化得到21mg化合物15为黄色油状物（18 % )。古 MlR(600MHz，CDCl3) 5 6.83 (d，J=16.2Hz，lH)，6.27(d，J=16.1Hz，lH)，5.90(t，J =7.8Hz, 2H) , 5. 82 (s, 1H) , 5. 70 (d,J= 16.3Hz,lH),5.40(s,lH),5.29- 5. 18 (m, 2H) , 5. 13 (t,J=6.8Hz,IH), 3.68(d,J= 14. 3Hz,6H), 3. 43 (d,J= 13. 7Hz,IH)，2.88(d,J= 13.6Hz,IH)，2. 51 (s, 2H)，2. 43 (s, 3H)，2. 21 (s, 3H)，2. 06(d ,J= 4. 7Hz, 2H), 2. 00 (d,J= 13.OHz, 2H),I. 95 (s, 3H),L87 -I. 79 (m, 2H),I. 70 (s, 3 田，I. 60 (s, 12H)，I. 46 -I. 38 (m, 2H)，I. 25 (s,6H)，I. 04 (s, 3H)，0. 90 - 0. 85 (m,IH)."C NMR(150MHz,CDCI3) 5 201. 20, 165. 42, 159. 11, 148. 61, 144. 04, 142. 19, 140. 24, 132. 09, 13 I. 04, 130. 28, 126.86, 124. 44, 115. 52, 111. 16, 74. 96, 67. 13, 63. 57, 54. 00, 46. 03, 40. 97, 3 9. 15, 29. 92, 27. 83, 25. 94, 23. 46, 23. 01，20. 65, 17. 94;MSESI(m/z) : 468 [M+H] +。 阳1对制剂实施例I:
[0136]按实施例1-13的方法先制得VibsaninB衍生物，W及利用有机酸（酒石酸，巧樣 酸，甲酸，乙二酸等）或无机酸（盐酸，硫酸，憐酸等）制成的盐，按常规加注射用水，精滤， 灌封灭菌制成注射液。 阳137]制剂实施例2:
[0138] 按实施例1-13的方法先制得VibsaninB衍生物，W及利用有机酸（酒石酸，巧樣 酸，甲酸，乙二酸等）制成的盐，将其溶于无菌注射用水中，揽拌使溶，用无菌抽滤漏斗过 滤，再无菌精滤，分装于2安飯中，低溫冷冻干燥后无菌烙封得粉针剂。
[0139] 制剂实施例3:
[0140] 按实施例1-13的方法先制得VibsaninB衍生物，W及利用有机酸（酒石酸，巧樣 酸，甲酸，乙二酸等），与赋形剂重量比为9:1的比例加入赋形剂，制成粉剂。 阳141]制剂实施例4: 阳142] 按实施例1-13的方法先制得VibsaninB衍生物，W及利用有机酸（酒石酸，巧樣 酸，甲酸，乙二酸等），按其与赋形剂重量比为1:5-1:10的比例加入赋形剂，制粒压片。 阳143]制剂实施例5:
[0144]按实施例1-13的方法先制得VibsaninB衍生物，W及利用有机酸（酒石酸，巧樣 酸，甲酸，乙二酸等），按常规口服液制法制成口服液。 阳145]制剂实施例6: 阳146] 按实施例1-13的方法先制得VibsaninB衍生物，W及利用有机酸（酒石酸，巧樣 酸，甲酸，乙二酸等），按其与赋形剂重量比为5:1的比例加入赋形剂，制成胶囊或颗粒剂或 冲剂。 阳147]制剂实施例7:
[0148]按实施例1-13的方法先制得VibsaninB衍生物，W及利用有机酸（酒石酸，巧樣 酸，甲酸，乙二酸等），按其与赋形剂重量比为3:1的比例加入赋形剂，制成胶囊或颗粒剂或 冲剂。
【主权项】
1. 式（I)所示的VibsaninB衍生物或其药用盐，式中小写字母a-d代表独立的双键或单键，用表示， 其中Ri为-畑 20H、-畑2顧2、-CHO、-COOH、-畑ζΧ(Χ=F、C1、Br)、-CH=NOR'、-邸2畑(?'、-CH20C=SSR' (R'为Η或。1。烷基、C厂Cl。环烷基、C厂Cl。含杂原子环 烷基）、-CH20R"、-CH20C=OR"、-邸2饥柏=OR"、-C= 00R"巧"为。1。烷基；C厂Cl。环烧 基、C3-C1。含杂原子环烷基；6元芳基；5至6元杂芳基）、-C= 0NR" '2、-CH2NR" '2巧"' 为C3-C1。环烷基、C3-C1。含杂原子环烷基；6元芳基；5至6元杂芳基；相同与不同Cl1。烷基）、(其中η= 1 - 10,X为邸2或0、N、S、P、Si等杂原子，杂原子位置可变且可被 。10烷基、C3-C1。环烷基、C3-C1。含杂原子环烷基、6元芳基、5至6元杂芳基取代）； a为双键时，Rz为〇、N、N-〇H或N-〇Me、S;a为单键时，Rz为H、-〇H、Ci1。烷基、Cl1。醋基、 面素（F、Cl、Br); C为双键时，R3不存在；C为单键时，R3为-OH、面素（F、C1、化）、Ci3烷氧基、Cl1。醋基；d为双键时，R4为0、S;d为单键时，R4为H、-0H、面素（F、C1、化）、C11。烷基胺基、C11。 醋基、Cl1。不饱和醋基或含6元芳基醋基、C11。酷胺基、C3-Ci。含杂原子环烷基；6元芳基；5 至6元杂芳基、相同与不同的。1。二烷基胺基、C11。烷基、C13烷氧基； 其中所述的。1。烷基、Cl1。烷氧基、C3-C1。环烷基、5、6元芳基或杂芳基可任选地被1~ 3个面素（F、C1、化）、径基、。1。烷氧基取代。2. 如权利要求1所述的二祗VibsaninB衍生物或其药用盐，为下述式（II)、式（III) 所示的二祗VibsaninB衍生物或其药用盐，其中Ri为-畑 20H、-畑2顧2、-CH0、-C00H、-畑ζΧ(Χ=F、C1、Br)、-CH=NOR'、-邸2畑(?'、-CH20C=SSR' (R'为Η或。1。烷基、C厂Cl。环烷基、C厂Cl。含杂原子环 烷基）、-CH20R"、-CH20C=OR"、-邸2饥柏=OR"、-C= 00R"巧"为。1。烷基；C厂Cl。环烧 基、C3-C1。含杂原子环烷基；6元芳基；5至6元杂芳基）、-C= 0NR" '2、-CH2NR" '2巧"' 为C3-C1。环烷基、C3-C1。含杂原子环烷基；6元芳基；5至6元杂芳基；相同与不同Cl1。烧 基）.：其中η= 1 - 10,X为邸2或0、N、S、P、Si等杂原子，杂原子位置可变且 可被。1。烷基；C3-Ci。环烷基、C3-Ci。含杂原子环烷基；6元芳基；5至6元杂芳基取代）； 尺4为H、-〇H、面素（F、C1、化）、Ci1。烷基胺基、Cl1。醋基、Cl1。不饱和醋基或含6元芳基 醋基、Cl1。酷胺基、C3-C1。含杂原子环烷基；6元芳基；5至6元杂芳基、相同与不同的C11。二 烷基胺基、Cj…烷基、C13烷氧基。3.如权利要求2所述的VibsaninB衍生物或其药用盐，为如下化合物：4.如权利要求1或2所述的VibsaninB衍生物或其药用盐，其中所述的药用盐是指 药学上可接受的盐，指与有机酸形成的盐，所述的有机酸包括但不限于酒石酸、巧樣酸、甲 酸、乙酸、乙二酸、下酸、草酸、马来酸、班巧酸、己二酸、藻酸、天冬氨酸、苯横酸、精脑酸、精 脑横酸、二葡糖酸、环戊烧丙酸、十二烷基硫酸、乙横酸、葡庚糖酸、甘油憐酸、半硫酸、庚酸、 己酸、延胡索酸、2-径基乙横酸、乳酸、甲横酸、烟酸、2-糞横酸、扑酸、果胶醋酸、3-苯基丙 酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、硫代氯酸、对甲苯横酸盐、十一烧酸盐。5.如权利要求3所述的VibsaninB衍生物或其药用盐，其中所述的药用盐是指药学 上可接受的盐，指与有机酸形成的盐，所述的有机酸包括但不限于酒石酸、巧樣酸、甲酸、乙 酸、乙二酸、下酸、草酸、马来酸、班巧酸、己二酸、藻酸、天冬氨酸、苯横酸、精脑酸、精脑横 酸、二葡糖酸、环戊烧丙酸、十二烷基硫酸、乙横酸、葡庚糖酸、甘油憐酸、半硫酸、庚酸、己 酸、延胡索酸、2-径基乙横酸、乳酸、甲横酸、烟酸、2-糞横酸、扑酸、果胶醋酸、3-苯基丙酸、 苦味酸、新戊酸、丙酸、硫代氯酸、对甲苯横酸盐、十一烧酸盐。6.权利要求1或2或3所示的式（I)、式（II)、式（III)中的VibsaninB衍生物的制 备方法，其特征在于该方法包括W下步骤之一： (1) 将化合物vibsaninB乙酷化，得到化合物1 ;将化合物vibsaninB氯代，得化合物 11，然后将11转化成化合物2-8，(2) 将化合物vibsaninB用DAST处理，得化合物9，(3) 将化合物vibsaninB与NaH/CSz/Mel反应得到化合物10，(4) 将化合物vibsaninB的C18位用TBS保护，接着用S0C12处理，再脱去TBS保护得 到化合物12，(5) 将化合物12的分别用DAST和CCI3CN处理得到化合物13和14，(6) 将化合物12用NaBH4还原，再用MnO2氧化，接着与不同的二级胺发生还原胺化，最 后用TEMPO/PIDA体系氧化得到化合物15，7.药物组合物，其中含有权利要求1或2所述的VibsaninB衍生物或其药用盐，和至 少一种可药用载体和/或赋形剂。8.药物组合物，其中含有权利要求3所述的VibsaninB衍生物或其药用盐，和至少一 种可药用载体和/或赋形剂。9.权利要求1或2所述的VibsaninB衍生物或其药用盐在制备治疗或预防癌症药物 中的应用。10.权利要求3所述的VibsaninB衍生物或其药用盐在制备治疗或预防癌症药物中的 应用。11. 如权利要求9或10所述的应用，其特征在于其中所述的癌症为乳腺癌、肺癌、小细 胞肺癌、非小细胞肺癌、支气管腺瘤和胸膜肺胚细胞瘤、脑干和下丘脑神经胶质瘤、小脑和 大脑星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤、神经銷癌、神经外胚层和松果体肿瘤、前列腺 癌、睾丸癌、子宫内膜癌、子宫体癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌、外阴癌、子宫肉瘤、肛口癌、结 肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、十二指肠癌、膜腺癌、直肠癌、小肠癌、舌癌、唾腺癌、膀脫癌、阴 茎癌、肾癌、肾孟癌、输尿管癌和尿道癌、眼癌、肝癌、胆管癌、混合性肝细胞胆管癌、皮肤癌、 头颈癌、血管瘤、骨肿瘤、淋己瘤、脉管纤维瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、 淋己肉瘤、平滑肌肉瘤和横纹肌肉瘤、飄瘤、白血病、甲状腺癌、甲状旁腺癌。
【专利摘要】式(I)所示的Vibsanin？B衍生物及其药用盐，其制备方法，以其为有效成分的药物组合物，它们在制备治疗或预防肝癌、白血病、结肠癌、乳腺癌及肺癌等癌症药物中的应用。本发明Vibsanin？B衍生物对以上肿瘤株的生长的半数抑制浓度(IC50)在2.64-3.46μM之间，通过在C18位氢键作用的变动，能显著提高Vibsanin？B的抗肿瘤活性。
【IPC分类】A61K31/265, A61K31/5375, A61K31/40, C07C69/533, C07C67/08, C07C329/16, A61P35/00, C07D295/116, A61P35/02, C07C221/00, C07C225/14, A61K31/221, A61K31/495, A61K31/4453
【公开号】CN105237415
【申请号】CN201510253240
【发明人】赵勤实, 陈竺, 陈赛娟, 夏成峰, 邵立东, 叶柏新
【申请人】中国科学院昆明植物研究所
【公开日】2016年1月13日
【申请日】2015年5月18日