] 除非另作说明，本发明使用的术语"药学上可接受的盐"是指由药学上可接受的无 毒的酸制备而成的盐，主要是有机酸。所述的有机酸包括但不限于酒石酸、巧樣酸、甲酸、 乙酸、乙二酸、下酸、草酸、马来酸、班巧酸、己二酸、藻酸、天冬氨酸、苯横酸、精脑酸、精脑 横酸、二葡糖酸、环戊烧丙酸、十二烷基硫酸、乙横酸、葡庚糖酸、甘油憐酸、半硫酸、庚酸、己 酸、延胡索酸、2-径基乙横酸、乳酸、甲横酸、烟酸、2-糞横酸、扑酸、果胶醋酸、3-苯基丙酸、 苦味酸、新戊酸、丙酸、硫代氯酸、对甲苯横酸盐和十一烧酸盐。
[0042] 本发明的组合物可W是任何合适形式，例如固体，半固体，液体或气溶胶形式。一 般情况下，药物含有本发明的化合物或提取物作为活性成分，与适合外部，肠道，或肠胃外 给药的有机或无机载体或赋形剂混合。活性成分可W是复方的，例如，与常规无毒药学可接 受载体和/或赋形剂制成片剂、小药丸、胶囊、栓剂、阴道栓、溶液、乳液、混悬液和适合使用 的其他形式。在组合物中使用的药学可接受载体包括，例如，水、葡萄糖、乳糖、阿拉伯胶、明 胶、甘露糖醇、淀粉、=娃酸儀、滑石、玉米淀粉、角蛋白、胶态二氧化娃、马铃馨淀粉，和适合 在制备固体、半固体、液体或气溶胶形式的制剂中使用的其他载体。组合物可W另外含有稳 定剂，增稠剂，和/或着色剂和香料。
[0043] 利用先前对于低溶解性药物使用的其他方法也可W配制本发明的组合物。例如， 本发明的化合物可W与维生素E或其PEG化衍生物配制成乳液。典型地，化合物溶解于含 有乙醇（优选少于l%w/v)的水溶液中，然后加入维生素E或阳G化维生素E。然后去除 乙醇，形成前乳液，其能配制成用于静脉内或口服途径给药。或者，本发明的化合物可W在 脂质体中制成胶囊。
[0044] 在一些实施方案中，本发明的组合物可W含有聚合物，例如生物聚合物或生物相 容（合成的或天然存在的）聚合物。生物相容聚合物可W分类为可生物降解的和不可生物 降解的。可生物降解聚合物在体内降解，是化学组合物，制备方法，和/或植入物结构的函 数。合成聚合物的详细说明的例子包括，例如，聚酢类，聚径基酸类，例如聚乳酸，聚乙醇酸 及其共聚物，聚醋类，聚酷胺类、聚原醋类和一些聚麟腊类。天然存在的聚合物的详细说明 的例子包括蛋白质和多糖，例如胶原，透明质酸，白蛋白和明胶。
[0045] 在其他实施方案中，本发明的化合物可W与增强水溶性的聚合物偶联。适合的运 个目的的聚合物的代表性例子包括聚乙二醇，聚-(d-谷氨酸），聚-(1-谷氨酸），聚-(d-天 冬氨酸），聚- (1-天冬氨酸），和它们的共聚物。
[0046] 本发明的化合物Vibsanin B衍生物或其盐可经口或不经过口给药，给药量因药物 不同而各有不同，对成人来说，每天I-1000 mg比较合适。
[0047] 经口服给药时，首先使化合物与常规的药用辅剂如赋形剂、崩解剂、黏合剂、润滑 剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、芳香剂、表面活性剂等混合，将其制成颗粒剂、胶囊、片剂等 形式给药；非经口给药时可W注射液、输液剂或栓剂等形式给药。制备上述制剂时，可使用 常规的制剂技术。 W48] 本发明发现VB衍生物对不同人体肿瘤细胞株均具有较强抑制活性（见表1)。加 之VB衍生物未曾报道类似的应用，因此VB衍生物具有极高的应用价值。
【具体实施方式】：
[0049] 下面的试验实施例、实施例和制剂实施例可更详细地说明本发明，但不W任何形 式限制本发明。
[0050] 试验实施例1 :
[0051] 本发明化合物Vibsanin B衍生物具有明显的抗肿瘤活性，实验方法和结果如下： 阳05引一、材料与方法： 阳05引 1.样品及制备：
[0054] 样品呈无色或淡黄色，二甲基亚讽值MS0)溶解配制为lOmg/ml浓度的胆存液避光 保存备用。 阳〇5引 2.细胞株：
[0056] MCF-7,人乳腺癌细胞株
[0057] SMMC7721,人肝癌细胞株
[0058] 化-60,人白血病细胞株
[0059] SW-480,人结肠癌细胞株
[0060] A549,人肺癌细胞株 柳61] 3.实验方法：
[0062] (1).接种细胞：用含10%胎牛血清的培养液值MEM或者RMPI1640)配成单个细胞 悬液，W每孔10000-20000个细胞接种到96孔板，每孔体积IOOul，贴壁细胞提前12小时接 种培养。
[0063] (2).加入待测化合物溶液（化合物单体固定浓度40uM初筛，粗提物lOOug/ml初 筛，在该浓度对肿瘤细胞生长抑制在50%附近的化合物设5个浓度进入梯度复筛），每孔终 体积200ul，每种处理均设3个复孔。 W64] (3).显色：37摄氏度培养48小时后，每孔加MTT溶液20ul。继续解育4小时，终 止培养，小屯、吸取孔内培养上清液IOOulW避免细胞丢失，每孔加20%的SDSlOOul，过夜解 育（溫度37°C)，使结晶物充分融解。 阳0化](4).比色：选择595皿波长，酶联免疫检测仪度io-Rad680)读取各孔光吸收 值，记录结果，W浓度为横坐标，细胞存活率为纵坐标绘制细胞生长曲线，应用两点法巧eed andMuench法）计算化合物的IC50值。
[0066] 巧).阳性对照：顺销
[0067]二、结果： W側表1.VibsaninB衍生物对人肿瘤细胞株生长的半数抑制浓度（ICw，yM)
[0069]
W70]S、结论： 阳071] 在本实验条件下，化合物VibsaninB衍生物对W上包括人乳腺癌细胞株 (SK-BR-3),人肝癌细胞株（SMMC7721)，人白血病细胞株（化-60)，人结肠癌细胞株 (SW480)，人肺癌细胞株（A549)生长的半数抑制浓度（I巧0)在0. 064-2. 94yM之间，而 VibsaninB对W上肿瘤株的生长的半数抑制浓度（I巧0)在2. 64-3. 46yM之间，通过在C18 位氨键作用的变动，可W显著提高VibsaninB的抗肿瘤活性。
[0072] 依据中国医药工业杂志1993,24 :455-457,周建军等提出的评价抗肿瘤物质活性 的改良MT法得出结论：上述数据显示了明显的抑制癌症的作用。 阳〇7引实施例1阳074] 化合物1的制备： 阳0巧]
[0076]向10血圆底瓶中加入vibsanin B化2g, 0. 48mmol)和5血干燥的DCM，加入 TEA (200 y L 1. 44mmol)、Ac2〇(100 y L 0. 96mmol)和DMAP (6mg, 0. 048mmol)，将该反应体系 在室溫下揽拌地，加入I血水巧灭反应，再加入5mLDCM，有机层用饱和食盐水洗（10血X 3)， 无水Na2S〇4干燥，减压蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱层析（PE/EA= 10:1)纯化得到化合物1为 无色胶状物。古NMR巧OOMHz, CDCI3) 56. 46化J = 16. 4Hz, 1H),6. 04(dd, J = 20. 0, 12. 9Hz ,2H), 5. 78(s, IH), 5. 63(d, J = 16. IHz, IH),5. 36 (d, J = 9. 2Hz, IH),5. 19 (dd, J = 16. 2, 9. 2Hz, IH)，5. 09 (s, IH)，4. 85 (d, J = 12. IHz, IH)，4. 58 (d, J = 12. 3Hz, IH)，3.68(s, I H),2. 20 (s, 3H),2. 05 (s, 3H),I. 93 (s, 3H),L89-I. 82(m,2H),L80 (s, 2H),I. 67 (s, 3H),I. 58(s, 3H), I. 36(s, 3H), I. 03(s, 3H). "C NMR(120MHz，CDCl3) 5 200. 21，167. 31，154. 81，145 .30, 138. 40, 131. 69 (S)，128. 35 (S)，124. 03, 123. 35, 115. 16, 81. 91，74. 17,66. 10, 44. 52, 4 0. 52, 38. 81，27. 51，25. 55, 23. 06, 22. 84, 20. 74, 20. 42, 18. 43 ;MS ESI (m/z) : 481 [M+Na]+。
[0077] 实施例2 : 阳07引化合物11和2的制备：
[0079]
[0080] 将50mg Vibsanin B溶于4mL二氯甲烧，加入2eq.的CCI3CN，揽拌片刻，加入 2eq.的PPhj室溫揽拌0.化，减压蒸除溶剂，得到黄色油状物，该黄色油状物经硅胶柱层析 (石油酸：乙酸乙醋=20:1)得到化合物11为淡黄色泡沫状固体。古NMR(400MHz，CDCl3) 56. 59 (d, J = 16. 4Hz, 1H)，6. 16 -6. Ol (m, 2H)，5. 78 (d, J = 5.6Hz, 1H)，5. 65 (d, J =16. IHz, IH), 5. 40(d, J = 9. IHz, IH),5. 21 (dd, J = 16. I, 9. 2Hz, IH),5. 09 (t, J = 7. 7Hz，lH)，4. 46(d，J = 11.6Hz，lH)，4. 05(d，J = 11.2Hz，lH)，2. 19(s，3H)，1.93(s ，3H), I.68(s, 3H), I. 58(s, 3H), I. 38(s, 3H), I. 04(s, 3H). "C匪RdOOMHz，CDCI3) 5 I 99. 69, 167. 15, 159. 41, 154. 94, 145. 07, 139. 57, 132. 03, 128. 45, 124. 02, 123. 59, 11 5. 25, 81. 38, 74. 24, 53. 41, 46. 56, 45. 95, 44. 69, 40. 71, 38. 78, 29.66, 27. 58, 25. 64 ，23. 09, 22. 85, 20. 48, 18. 43, 17. 64 ;MS ESI (m/z) : 457 [M+Na]+。
[0081]将化合物11 (20mg)溶于2血四氨巧喃，(TC下缓慢加入2eq二甲胺盐酸盐与2eq 乙酸钢的THF混合液2mL，0°C揽拌15min，室溫揽拌12h，减压蒸除溶剂，得到黄色油状物。 该油状物经硅胶柱层析（石油酸：乙酸乙醋=3 :1~1 :1)得到化合物2为淡黄色油状 物。电NMR化00MHz，CDCl3) 5 6. 51(d，J= 16. 4Hz，lH)，6. 07(d，J= 16. 4Hz，lH)，6. 02(d，J =8. 6Hz, IH), 5. 78(d, J = 6. 2Hz, IH), 5. 68 (d, J = 16. IHz, IH), 5. 38 (d, J = 9. IHz, IH)，5. 20 (dd, J = 16. 2, 9. IHz, IH)，5. 11 (t, J = 7. OHz, IH)，5. 05 (s, IH)，3. 44 (d, J =13. 5Hz, IH)，3. 06 - 2. 98 (m, IH)，2. 37 (s, 6H)，2. 20 (s, overlaped, 5H)，2. 10 - 2. 03 (m, OV erlaped, 2H)，I. 94 (s, 3H)，I. 81 (dd, J = 12. 7, 6. 4Hz, 2H)，I. 68 (s, 3H)，I. 59 (s, 3H)，I. 38 ( s，3H), 1.03 (s，3H).nC NMR(150MHz，CDCl3) 5 201.91，167. 42, 159. 65, 154. 10, 145. 74, 131 .99, 128. 73, 12