一种癸氧喹酯中间体2-羟基-5-硝基苯乙醚的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于兽药合成技术领域，具体设及一种抗球虫药物癸氧哇醋中间体2-径 基-5-硝基苯乙酸的制备方法。
【背景技术】
[0002] 球虫病是一种由单细胞寄生虫Eimeria(艾美耳）引起的寄生虫病，其病发导致的 死亡率普遍在20%W上。寄生虫在小肠内成倍增殖导致阻止损伤，会降低家禽的采食量和 对饲料中养分的吸收率，从而导致家禽肉和蛋的生产出现严重损失。随着家禽饲养数量的 逐步增加，球虫病已成为影响养殖业产量和质量的严重威胁。
[0003] 癸氧哇醋值ecoquinate)是一种哇嘟类抗球虫药物，又名地考哇醋、敌球素，化 学名为6-癸氧基-7-乙氧基-4-径基哇嘟-3-簇酸乙醋。本品为乳白色或淡黄色微粒粉 末，无臭，不溶于水和乙醇，微溶于甲醇、氯仿和乙酸。其结构式如下：
[0004]
阳〇化]它主要通过在初期阶段抑制子抱子发育，中期阶段杀灭早期裂殖体而发挥作用。 癸氧哇醋进入子抱子细胞后，通过干扰DNA合成而阻止其发育。癸氧哇醋在球虫生活史的 早期即开始发挥作用，从而避免家禽肠道受到损害。癸氧哇醋用作抗球虫病药物具有使用 浓度低，基本无毒副作用，停药代谢快，不易产生抗药性等诸多优点，因此其在抗球虫药市 场具有良好的应用前景。但现有制备4 -径基-6-癸氧基-7 -乙氧基-3 -哇嘟簇酸乙 醋的方法存在产率低、成本高、污染严重等问题，因此，研制产率高、成本低的4 -径基-6-癸氧基-7 -乙氧基-3 -哇嘟簇酸乙醋的制备方法对于抗球虫药的推广应用有着重要的意 义。
[0006] 中国专利化201310275815. 6采用邻径基苯乙酸为原料，经混酸硝化、还原、缩合 和浓缩结晶制得癸氧哇醋。所述反应在常溫常压下即可进行，且具有工艺流程短的优点。但 中间体2-径基-5-硝基苯乙酸的合成，需用到硝酸/硫酸混酸硝化，产生大量废酸及有机 酸性废水，从而导致严重的环境污染；混酸的强腐蚀性还会严重损坏设备；W及反应过程 中发生的多硝化、氧化等副反应也会产生严重的安全隐患。
【发明内容】
[0007] 为了解决现有的癸氧哇醋合成技术中存在的问题，本发明提供了一种癸氧哇醋中 间体2-径基-5-硝基苯乙酸的制备方法，W邻径基苯乙酸为原料，采用的〇5作硝化剂进行 绿色硝化，反应效率高、副反应少、无废酸污染，具体绿色环保生产的意义。
[0008] 本发明解决技术问题所采用的技术方案为：
[0009] 一种癸氧哇醋中间体2-?基-5-硝基苯乙酸的制备方法，所述制备方法为：在 反应容器中加入邻径基苯乙酸和二氯乙烧，再于o°c缓慢滴加的〇5-二氯乙烧溶液，加毕于 30-35°C反应1-2小时后，向反应液中加水，静置分层后取有机相，所得有机相经无水硫酸 钢干燥，过滤，减压蒸馈去除溶剂得所需2-径基-5-硝基苯乙酸。
[0010] 作为优选，所述成0广二氯乙烧溶液的物质的量浓度为3mol/L。 1] 作为优选，所述邻径基苯乙酸与成化的摩尔比为：1:1.02-1.1。
[0012] 作为优选，所述水的质量为邻径基苯乙酸质量的1倍。 阳01引 N2〇g/CH4Cl2体系是一种溫和的硝化体系，它具有反应条件溫和、反应速率快、在非 酸介质中进行、选择性好、收率高、=废少等特点。本发明的反应式如下：
[0014]
[0015] 2-径基-5-硝基苯乙酸的硝化反应为快速反应，反应初期，随着反应时间的增加， 产率逐渐增加，但2小时后，产率基本保持不变，因此本发明选择1-2小时为最佳反应时间。
[0016] 2-径基-5-硝基苯乙酸的硝化反应的最佳溫度为30-35°C，反应溫度过低时，分子 碰撞和解离速率低，从而导致产率较低；反应溫度过高时，反应过快，硝化取代的选择性过 低，反应副产物增多。
[0017] 本发明的有益效果为： 阳01引 1、采用N2O5/C2H4化溶液作硝化试剂反应效率高、副反应少、无废酸污染，具体绿色 环保生产的意义。
[0019] 2、本发明所述制备方法制得的2-径基-5-硝基苯乙酸纯度高达97 %W上，收率高 达95%W上。
[0020] 3、本发明所述制备方法反应条件溫和且工艺简单，易于操作，适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0021] W下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限 定。 阳0巧 实施例1
[0023] 于S口瓶中加入13.Sg(0.Imol)邻径基苯乙酸和40ml二氯乙烧，降溫至(TC,慢慢 滴加3mol/L的N2O5/C2H4CI2溶液34ml，滴加完毕后于30°C反应1小时，结束反应，反应液加 入13.Sg水洗一遍，静置后分层，取有机相，无水硫酸钢干燥，过滤，减压蒸馈除去溶剂，审U 得2-径基-5-硝基苯乙酸17. 75g，HPLC纯度为98. 35%，收率为95. 41 %。
[0024] 实施例2 :
[0025]于S口瓶中加入邻径基苯乙酸13.Sg(0.Imol)，二氯乙烧40ml，降溫至0°C，慢慢 滴加3mol/L的NzOg/Cz^Clz溶液37ml，滴加完毕35°C反应2小时，结束反应，反应液加入 13.Sg水洗一遍，静置后分层，取有机相，无水硫酸钢干燥，过滤，蒸馈除去溶剂，制得2-径 基-5-硝基苯乙酸17. 86g，HPLC纯度为98. 42 %，收率为96. 08 %。 阳0%] 实施例3 :
[0027] 于S口瓶中加入邻径基苯乙酸13.Sg(0. lmol)，二氯乙烧40ml，降溫至0°C，慢慢 滴加3mol/L的N2O5/C2H4CI2溶液35ml，滴加完毕33°C反应1. 5小时，结束反应，反应液加入 13.Sg水洗一遍，静置后分层，取有机相，无水硫酸钢干燥，过滤，蒸馈除去溶剂，制得2-径 基-5-硝基苯乙酸17. 95g，HPLC纯度为97. 69 %，收率为95. 83 %。
[0028] W上仅列举了本发明的优选实施方案，本发明的保护范围并不限制于此，本领域 技术人员在本发明权利要求范围内所作的任何改变均落入本发明保护范围内。
【主权项】
1. 一种癸氧喹酯中间体2-羟基-5-硝基苯乙醚的制备方法，其特征在于，所述制备方 法为：在反应容器中加入邻羟基苯乙醚和二氯乙烷，再于〇°C缓慢滴加N 2O5-二氯乙烷溶液， 加毕于30-35°C反应1-2小时后，向反应液中加水，静置分层后取有机相，所得有机相经无 水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏去除溶剂得所需2-羟基-5-硝基苯乙醚。2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述N 205_二氯乙烷溶液的物质的量浓 度为 3mol/L〇3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述邻羟基苯乙醚与N2O5的摩尔比为： 1:1. 02-1. 1〇4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水的质量为邻羟基苯乙醚质量的1 倍。
【专利摘要】本发明提供了一种癸氧喹酯中间体2-羟基-5-硝基苯乙醚的制备方法，具体操作方法为：在反应容器中加入邻羟基苯乙醚和二氯乙烷，再于0℃缓慢滴加N2O5-二氯乙烷溶液，加毕于30-35℃反应1-2小时后，向反应液中加水，静置分层后取有机相，所得有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏去除溶剂得所需2-羟基-5-硝基苯乙醚。本发明采用N2O5/C2H4Cl2溶液作硝化试剂反应效率高、副反应少、无废酸污染，具体绿色环保生产的意义，所得产物2-羟基-5-硝基苯乙醚纯度高达97%以上，收率高达95%以上，所述制备方法反应条件温和且工艺简单，易于操作，适合工业化生产。
【IPC分类】C07C201/08, C07C205/37
【公开号】CN105237405
【申请号】CN201510626987
【发明人】吴中华, 张小朋, 陈贵才, 徐天华
【申请人】浙江汇能动物药品有限公司
【公开日】2016年1月13日
【申请日】2015年9月28日