一种用于治疗黄斑水肿的化合物及其药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物技术领域，尤其涉及一种用于治疗黄斑水肿的化合物及其药物组 合物。
【背景技术】
[0002] 黄斑水肿是以眼睛黄斑液体累积为特征的眼部病症。当视网膜中的血管渗漏液 体，使黄斑中液体累积时出现该病症。所述液体含有水、脂肪等并导致黄斑肿胀和增厚。根 据水肿的程度，患者呈现出主观症状，例如视力丧失、视物变形症（物体看起来是扭曲的） 和视物显小症（物体看起来比实际小）。引起黄斑水肿的病症或疾病多种多样。已知有糖 尿病性黄斑水肿和非糖尿病性黄斑水肿。黄斑是视网膜上负责视野的约中间15度的小区 域，并且对控制视力起到重要作用。一旦发生黄斑水肿，患者的视力将在该病症的发展中遭 到破坏。如果不对该病症进行治疗，黄斑水肿可能由于产生黄斑的不可逆改变而导致永久 性视力丧失。另外，还暗示黄斑水肿可能加速视网膜病的发展。
[0003] 黄斑水肿的已知治疗方法包括对症治疗，例如激光凝固和玻璃体外科手术，以及 药物治疗，例如向眼内直接注射类固醇，比如结膜下注射。然而，要精确针对黄斑进行激光 辐射并不容易，并且可能引起炎症，所述炎症导致水肿的进一步发展。玻璃体外科手术给患 者带来严重的身体和经济上的负担。另外，该治疗不能抑制黄斑水肿的复发。直接眼部注 射类固醇给患者带来严重的身体和经济上的负担，并可能伴有诸如眼内压升高的副作用。
[0004] 脂肪酸衍生物是存在于人和其它哺乳动物的组织或器官中并且显示出广泛生理 活性的有机羧酸类的成员。一些在自然中发现的脂肪酸衍生物具有作为其一般结构特征的 如式（A)所示的前列腺烷酸骨架：
[0005]
[0006] 另一方面，一些合成的前列腺素（PG)类似物具有修饰的骨架。基于五元环部分的 结构特性，基本的PG类分为PGA类、PGB类、PGC类、P⑶类、PGE类、PGF类、PGG类、PGH类、 PGI类和PGJ类，并且根据碳链部分中不饱和键的数目和位置可以进一步分为以下三种类 型。
[0007] 一型（下标为 1) :13, 14-不饱和-15-0H;
[0008] 二型（下标为 2) :5, 6-和 13, 14-双不饱和-15-0H;
[0009] 三型（下标为 3) :5, 6_、13, 14-和 17, 18-三不饱和-15-0H。
[0010] 进一步地，基于第9位羟基的构型，PGF类分为α型（其中羟基为α-构型）和 β型（其中羟基为β-构型）。
[0011] 已知在前列腺烷酸骨架（15-酮型）的第15位具有氧代基，以及在第13位和14位 之间具有单键并且在第15位具有氧代基（13, 14-二氢-15-酮型）的前列酮类（Prostones) 是在基本的PG类代谢过程中通过酶促作用而天然产生的并且具有某些治疗作用的脂 肪酸衍生物。前列酮类已被美国专利第5,073,569、5,534,547、5,225,439、5, 166, 174、 5, 428, 062、5, 380, 709、5, 886, 034、6, 265, 440、5, 106, 869、5, 221，763、5, 591，887、 5, 770, 759和5, 739, 161号所公开，这些参考文献的内容以参考的形式引入本文。
[0012] 已知一些脂肪酸衍生物作为在眼科领域中（例如用于降低眼内压或治疗青光眼） 使用的药物。例如，（Z)-7-[ (1R，2R，3R，5S)-3, 5-二羟基-2-[ (3R)-3-羟基-5-苯基戊基] 环戊基]-5-庚烯酸（+)_异丙酯（通用名：拉坦前列素）、（5Z)-7-((lR，2R，3R，5S)-3,5_: 羟基-2-{(1E，3R)-3-羟基-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]丁-1-烯基}环戊基）庚-5-烯酸 异丙酯（通用名：曲伏前列素）、（5Z) -7- {(1R，2R，3R，5S) -3, 5-二羟基-2- [ (1E，3S) -3-羟 基-5-苯基戊-1-烯-1-基]环戊基}-N-乙基庚-5-烯酰胺（通用名：比马前列素）和 (5Z) _7_ {(1R, 2R, 3R, 5S) _2_[ (1E) _3, 3_ 二氣 _4_ 苯氧基-1- 丁烯基]_3, 5_ 二羟基环戊 基}_5_庚烯酸1-甲基乙酯（通用名：他氟前列素）已经作为治疗青光眼和/或眼内高 压的眼用溶液分别以适利达(:X:atoan? )、速为坦)、卢美根（1._%3:_)和 tapros?的名字上市。
[0013] 已知拉坦前列素是在前列腺烷酸骨架第15位上具有羟基的脂肪酸衍生物引起黄 斑水肿的副作用，见适利达（Xa】atan(S;)的药物说明书。
[0014] 另一方面，也已知前列酮类可用于眼用领域，例如用于降低眼内压和治疗青光眼 (美国专利5,001，153、5，151，444、5，166，178、5，194,429 和 5,236,907)、用于治疗白内障 (美国专利5, 212, 324和5, 686, 487)、用于增加脉络膜血流量（参见美国专利5, 221，690)、 用于治疗视神经病症（参见美国专利5, 773, 471)，这些参考文件的内容以参考的形式引入 本文。包含（2)-7-[(11?，21?，31?，55)-3,5-二羟基-2-(3-氧代癸基）环戊基]庚-5-烯酸 (+)_异丙酯（通用名：乌诺前列酮异丙酯）的眼用溶液已经作为用于治疗青光眼和眼内高 压的药物产品以Resc'.uh⑧的名字上市。
[0015] 考虑到患者的负担，期望眼科疾病的治疗通过非侵入式给药，例如通过向眼睛滴 入滴眼剂来实现。中国发明专利公布号CN102933217A公开了一种用于治疗黄斑水肿的药 物组合物，可以以非侵入的方式有效地治疗黄斑水肿。然而，本领域仍然有对以非侵入的方 式有效地治疗黄斑水肿的新开发药物的需要，以给不同患者的选择。
【发明内容】
[0016] 本发明人经过大量试验和创造性劳动发现了一类脂肪酸衍生物可以通过非侵入 的方式给药于需要的患者从而有效地治疗黄斑水肿，并完成了本发明。
[0017] 因此，本发明的目的在于提供一种用于治疗黄斑水肿的化合物及其药物组合物， 其可以以非侵入的方式给药于需要的患者。
[0018] 本发明包括以下内容：
[0019] (1)式⑴所示的化合物或其盐，
[0020]
[0021] 其中，Ar表示芳基；
[0022] L选自氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基（低级）烷基、低级烷酰基氧基或氧代；
[0023] A选自-CH3、-CH(CH3)2、-CH20H、-C0CH20H、-C00H、-C00CH3 或其盐、醚、酯或者酰胺；
[0024] B选自单键、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH= CH-、-C=C-CH2-或-CH2-C=C-;
[0025] &选自饱和的或不饱和的二价低级或中级脂肪族烃残基，所述脂肪烃残基是未取 代的或是被卤素、低级烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基取代的，并且脂肪族烃中的至少一个 碳原子任选地被氧、氮或硫取代；
[0026] Ra选自饱和的或不饱和的低级或中级二价脂肪族烃残基，所述脂肪族烃残基是未 取代的或是被卤素、氧代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基氧基、环（低级）烷基、 环（低级）烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基取代的；低级烷氧基；低级烷酰基氧 基；环（低级）烷基；环（低级）烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基；或杂环氧基；
[0027] 任选地，五元环具有至少一个双键。
[0028] (2)根据⑴所述的化合物，Ar表示苯基。
[0029] (3)根据⑴或⑵所述的化合物，L表示羟基。
[0030] (4)根据⑴至⑶任一项所述的化合物，L表示羟基。
[0031] (5)根据⑴至⑷任一项所述的化合物，b表不-αι2-αι2-。
[0032] (6)根据⑴至（5)任一项所述的化合物，Α表不-CH(CH3)2。
[0033] (7)根据⑴至（6)任一项所述的化合物，Ra是含有6-10个C原子的烃。
[0034] (8)根据⑴至（7)任一项所述的化合物，Ra是含有7个C原子的烃。
[0035] (9)根据⑴至⑶任一项所述的化合物，&是-CH2_CH=CH-CH2-CH2-CH2-，并且 Ra是含有7个C原子的烃。
[0036] (10)根据⑴所述的化合物，所述化合物具有式（II)所示的结构式，
[0037]
[0038] 其中，A^UAj、!^的含义与权利要求1所定义的相同；
[0039]Xi和X2选自氢、低级烷基或卤素；
[0040] r2选自单键或低级亚烷基；并且
[0041]R3选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基氧基、环（低级）烷基、环（低级）烷氧 基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基。
[0042] (11)根据⑴至（10)任一项所述的化合物，所述化合物为⑴ Z-7-[ (1