一种肝素钠的精制方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种肝素钠的精制方法。
【背景技术】
[0002] 有关肝素钠的生产工艺，现国内外已经有多篇文献的报道，例如：US5389618、 CN100436483、CN101165071A等等。但其中一个重要的生产工艺，即肝素钠的精制，国内外 相关文献报道的却不尽相同。⑴肝素钠粗品的脱色问题，相关文献中有使用大孔吸附树脂、 活性炭吸附脱色、双氧水氧化脱色等。⑵肝素钠粗品分子量与分子量分布作为一项低分子 肝素的最为重要的指标与EP7. 0要求及克赛存在较大差别，而相关文献报道较少，且主要 集中于使用超滤的方法来进行调节和控制。⑶肝素钠成品制备环节，相关文献报道中有使 用醇沉淀、冷冻干燥等方法，以上方法不能很好的解决肝素钠成品澄清度问题。
【发明内容】
[0003] 针对上述现有技术存在的问题，本发明以肝素钠粗品为原料，将双氧水氧化脱色 与甲醇分级醇沉有机结合起来，并且采取两次脱色和甲醇分级醇沉方法，经该方法脱色药 液几近于无色，有色杂质得以有效的去除，以喷雾干燥为肝素钠成品制备方法，成功的合成 出符合EP7. 0要求肝素钠成品，本发明所述方法易于进行产品收集，适合工业化扩大生产。
[0004] 本发明解决上述技术问题所采取的技术方案是：一种肝素钠的精制方法，以肝素 钠粗品为原料，采用双氧水氧化脱色、甲醇分级醇沉，合成肝素钠成品。
[0005] 所述肝素钠的精制方法，具体包括下述步骤： (1) 将肝素钠粗品加入到纯化水中，10°c ~30°C下，搅拌溶解形成5°/『20%浓度的药液， 调节pH至6. 8~8. 8,加入0. 3%~3%药液体积的浓度为30%的过氧化氢，持续搅拌8~20小 时，向药液中逐步加入氯化钠搅拌至完全溶解，然后向药液中加入药液体积2~5倍的甲醇， 沉淀，过滤得肝素钠中间品；按此步骤重复操作一次； (2) 将肝素钠中间品加入到纯化水中，10°C ~30°C下，搅拌溶解形成20°/『40%浓度的药 液，药液经0. 1微米滤膜过滤，喷雾干燥，其中喷雾干燥药液入口温度为140°C ~180°C，出口 温度为70°C ~90°C，药液喷雾速率为500 ml~1000 ml每小时，喷雾干燥后得到肝素钠精制 品。
[0006] 进一步地，我们优选步骤（1)中所述溶液的PH值调节为6. 8~7. 2。
[0007] 进一步地，我们优选步骤（1)中加入0. 3%~1%药液体积的浓度为30%的过氧化氢。。
[0008] 更进一步地，我们还公开了步骤（1)中所述甲醇的加入量为药液体积的2~3倍。
[0009] 本发明的有益效果是：通过脱色、分级醇沉以及喷雾干燥等技术的整体配合，得到 的产品其澄清度不深于〇. 5号比浊液，符合欧洲药典EP7. 0的要求，同时生产工艺简单、易 于进行产品收集，为工业生产的进行提供了方法。
【具体实施方式】
[0010] 除非特别说明，以下实施例中选用的试剂均为市售的普通试剂。
[0011] 实施例1 向干燥的IL反应瓶中加入肝素钠粗品20 g、纯化水400 ml，10°C ~30°C下，搅拌溶解 形成5%浓度的药液，lmol/L氢氧化钠调节pH值7. 8,按药液体积加入1%倍的过氧化氢，过 氧化氢的浓度为30%，这里的浓度是通常意义上的质量体积浓度，持续搅拌12小时，向药液 中逐步加入40 g氯化钠搅拌溶解，加入药液体积2. 5倍甲醇，沉淀，过滤得肝素钠中间品。 按此步骤重复操作一次。向干燥的250 ml反应瓶中加入肝素钠中间品15 g、纯化水75 ml 中，20°C ~30°C下，搅拌溶解形成20%浓度的药液，药液经0. 1微米滤膜过滤，喷雾干燥，其 中喷雾干燥药液入口温度为180 °C，出口温度为90 °C，药液喷雾速率为800 ml每小时，喷雾 干燥后即得肝素钠精制品。
[0012] 实施例2 向干燥的IL反应瓶中加入肝素钠粗品20 g、精制水400 ml，10°C~3(TC下，搅拌溶解形 成5%浓度的药液，lmol/L氢氧化钠调节pH值8. 8,按药液体积加入0. 5%倍的过氧化氢，过 氧化氢的浓度为30%，持续搅拌20小时，向药液中逐步加入40 g氯化钠搅拌溶解，加入药液 体积2. 5倍甲醇，沉淀，过滤得肝素钠中间。按此步骤重复操作一次。向干燥的250 ml反 应瓶中加入肝素钠粗品15 g、精制水50 ml中，20°C~30°C下，搅拌溶解形成30%浓度的药 液，药液经0. 1微米滤膜过滤，喷雾干燥，其中喷雾干燥药液入口温度为140°C，出口温度为 70°C，药液喷雾速率为1000 ml每小时，喷雾干燥后即得肝素钠精制品。
[0013] 实施例3 向干燥的IL反应瓶中加入肝素钠粗品20 g、精制水400 ml，10°C~3(TC下，搅拌溶解形 成5%浓度的药液，lmol/L氢氧化钠调节pH值6. 8,按药液体积加入0. 3%倍的过氧化氢，过 氧化氢的浓度为30%，持续搅拌18小时，向药液中逐步加入40 g氯化钠搅拌溶解，加入药液 体积5倍甲醇，沉淀，过滤得肝素钠中间品。按此步骤重复操作一次。向干燥的250 ml反 应瓶中加入肝素钠粗品15 g、精制水50 ml中，20°C~30°C下，搅拌溶解形成30%浓度的药 液，药液经0. 1微米滤膜过滤，喷雾干燥，其中喷雾干燥药液入口温度为120°C，出口温度为 60 °C，药液喷雾速率为800 ml每小时，喷雾干燥后即得肝素钠精制品。
[0014] 对比例1 将1重量份的肝素钠粗品溶解在40~60°C的8~11重量份的去离子水中，用氢氧化 钠调节混合液的pH值至9~11，过滤，加入水溶液量的1%~3%的双氧水，调节混合液的 pH值至9~11，保温反应1~3小时，加入10%氯化钠，调节pH值至6~8,过滤，将反 应液加入到1.6-1. 8重量份的甲醇溶剂中，析出沉淀，离心，产品喷雾干燥，得精品肝素钠。 (其中喷雾干燥采用常规的喷雾干燥方法)。
[0015] 对比例2 将1重量份的肝素钠粗品溶解在10~30°c的8~11重量份的去离子水中，用氢氧化钠 调节混合液的pH值至9~11，过滤，加入水溶液量的1%~3%的双氧水，调节混合液的pH 值至9~11，保温反应1~3小时，加入10%氯化钠，调节pH值至6~8,过滤，将反应液 加入到1.6-1. 8重量份的甲醇溶剂中，析出沉淀，离心，产品喷雾干燥，得精品肝素钠。（其 中喷雾干燥采用常规的喷雾干燥方法)。
[0016] 对比例3 将1重量份的肝素钠粗品溶解在40~60°C的8~11重量份的去离子水中，用氢氧 化钠调节混合液的pH值至9~11，过滤，加入水溶液量的1%~3%的双氧水，调节混合液 的pH值至6~8,保温反应1~3小时，加入10%氯化钠，过滤，将反应液加入到1. 6-1. 8 重量份的甲醇溶剂中，析出沉淀，离心，产品喷雾干燥，得精品肝素钠。（其中喷雾干燥采用 常规的喷雾干燥方法)。
[0017] 实施例4 将1重量份的肝素钠粗品溶解在40~60°C的8~11重量份的去离子水中，用氢氧化 钠调节混合液的pH值至9~11，过滤，加入水溶液量的1%~3%的双氧水，调节混合液的 pH值至9~11，保温反应1~3小时，加入10%氯化钠，调节pH值至6~8,过滤，将反 应液加入到1.6-1. 8重量份的甲醇溶剂中，析出沉淀，离心，产品喷雾干燥，得精品肝素钠。 喷雾干燥方式参考本发明中的喷雾干燥方式。
[0018] 实施例5 按照EP7. 0药典中的测定方式，分别对本发明中实施例1~3中得到的产品与对比例1~3 的产品进行比对，结果见表1。
实施例6 分别将实施例1~4,以及对比例1~3中的产品，进行产品性质的观察，结果如表2。
【主权项】
1. 肝素钠的精制方法，其特征在于：所述肝素钠的精制方法，具体包括下述步骤： (1) 将肝素钠粗品加入到纯化水中，10°c~30°C下，搅拌溶解形成5°/『20%浓度的药液， 调节pH至6. 8~8. 8,加入0. 3%~3%药液体积的浓度为30%的过氧化氢，持续搅拌8~20小 时，向药液中逐步加入氯化钠搅拌至完全溶解，然后向药液中加入药液体积2~5倍的甲醇， 沉淀，过滤得肝素钠中间品；按此步骤重复操作一次； (2)将肝素钠加入到纯化水中，10°C~30°C下，搅拌溶解形成20%~40%浓度的药液，药液 经0. 1微米滤膜过滤，喷雾干燥，其中喷雾干燥药液入口温度为140°C~180°C，出口温度为 70°C~90°C，药液喷雾速率为500ml~1000ml每小时，肝素钠精制品。2. 根据权利要求1所述的肝素钠的精制方法，其特征在于：步骤（1)中所述溶液的PH 值调节为6. 8~7. 2。3. 根据权利要求1所述的肝素钠的精制方法，其特征在于：步骤（1冲加入0. 3°/『1%药 液体积的浓度为30%的过氧化氢。4.根据权利要求1所述的肝素钠的精制方法，其特征在于：步骤（1)中所述甲醇的加入 量为药液体积的2~3倍。
【专利摘要】本发明为一种肝素钠的精制方法，以肝素钠粗品为原料，将双氧水氧化脱色与甲醇分级醇沉有机结合起来，并且采取两次脱色和甲醇分级醇沉方法，经该方法脱色药液几近于无色，有色杂质得以有效的去除，以喷雾干燥为肝素钠成品制备方法，成功的合成出符合EP7.0要求肝素钠成品，产品澄清度不深于0.5号比浊液，符合欧洲药典EP7.0的要求，同时生产工艺简单、易于进行产品收集，为工业生产的进行提供了方法。
【IPC分类】C08B37/10
【公开号】CN105399868
【申请号】CN201510886884
【发明人】刘冠男, 尚明彩, 迟培升
【申请人】青岛九龙生物医药有限公司
【公开日】2016年3月16日
【申请日】2015年12月7日