一种萘替芬药物中间体n-甲基-1-萘甲胺的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种萘替芬药物中间体N-甲基-1-萘甲胺的合成方法。
【背景技术】
[0002] 萘替芬药物为抗真菌药。对皮肤真菌(癣菌属、小孢子菌属、表皮癣菌属)有杀菌作 用，对马拉色菌属、念珠菌属及其它酵母菌有抑菌作用，对革兰阳性及阴性细菌也具有局部 杀菌作用。其作用机制为抑制真菌角鲨烯环氧化酶，干扰真菌细胞壁的麦角固醇的生物合 成，影响真菌的脂质代谢，使真菌细胞损伤或死亡而起到杀菌和抑菌作用。对敏感皮肤真菌 如毛癣菌、小孢子菌和表皮癣菌等具有杀菌作用。对念珠菌和酵母菌具有抑菌作用。其作用 机理可能是通过抑制角鲨烯单氧化酶，干扰真菌固醇的生物合成，导致细胞内固醇数量减 少以及角鲨烯(酶底物）的堆积，使真菌的脂质代谢发生紊乱而起作用的。萘替芬在体内通 过苯环和萘环氧化以及N-去烷基化，至少可转化成三种代谢产物，健康成人完整皮肤外用 萘替芬以后，经皮吸收的萘替芬和/或其代谢产物排泄。吸收入体内的药物约有40 %~60 % 以原形药和代谢物的形式排出。N-甲基-1-萘甲胺作为萘替芬药物中间体，其合成方法优劣 对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种萘替芬药物中间体N-甲基-1-萘甲胺的合成方法，包 括如下步骤：
[0004] (i)在安装有搅拌器、温度计、冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入丙睛130ml，甲 胺(3)210ml，降低溶液温度至13-16°C，控制搅拌速度110-130rpm，缓慢加入胺甲基萘(2) 0.3lmol，滴加时间控制在3-4h，升高溶液温度至40-45°C，静置30-36h，蒸去丙睛，剩余 物加入环己烷230ml，依次用亚硫酸氢钾溶液洗涤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，减压蒸馏，收 集110--115°C的馏分，在硝基甲烷中重结晶，得晶体N-甲基-1-萘甲胺（1);其中，步骤⑴所 述的丙睛质量分数为80-85%，步骤（i)所述的环己烷质量分数为65-70%，步骤（i)所述 的亚硫酸氢钾溶液质量分数为30-35%，步骤(i)所述的盐溶液为溴化钠、硫酸钾中的任意 一种，步骤(i)所述的脱水剂为五氧化二磷、无水硫酸镁中的任意一种，步骤(i)所述的减压 蒸馏所处压力为1.7-1.8kPa，步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为90-95%。
[0005] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0007] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0008] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0009] -种萘替芬药物中间体N-甲基-1-萘甲胺的合成方法
[0010] 实例 1:
[0011] 在安装有搅拌器、温度计、冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为80% 丙睛130ml，甲胺(3)210ml，降低溶液温度至13°C，控制搅拌速度llOrpm，缓慢加入胺甲基萘 (2)0.31mol，滴加时间控制在3h，升高溶液温度至40°C，静置30h，蒸去丙睛，剩余物加入质 量分数为65%环己烷230ml，依次用质量分数为30%亚硫酸氢钾溶液洗涤，溴化钠溶液洗 涤，五氧化二磷脱水，1.7kPa减压蒸馏，收集110--115°C的馏分，在质量分数为90%硝基甲 烧中重结晶，得晶体N-甲基-1-萘甲胺40.29g，收率76%。
[0012] 实例2:
[0013]在安装有搅拌器、温度计、冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为82% 丙睛130ml，甲胺(3)210ml，降低溶液温度至14°C，控制搅拌速度120rpm，缓慢加入胺甲基萘 (2)0.31mol，滴加时间控制在3h，升高溶液温度至42°C，静置32h，蒸去丙睛，剩余物加入质 量分数为67%环己烷230ml，依次用质量分数为32%亚硫酸氢钾溶液洗涤，硫酸钾溶液洗 涤，无水硫酸镁脱水，1.8kPa减压蒸馏，收集110-115°C的馏分，在质量分数为92 %硝基甲 烧中重结晶，得晶体N-甲基-1-萘甲胺43.47g，收率82%。
[0014]实例3:
[0015]在安装有搅拌器、温度计、冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为85% 丙睛130ml，甲胺(3)210ml，降低溶液温度至16°C，控制搅拌速度130rpm，缓慢加入胺甲基萘 (2)0.31mol，滴加时间控制在4h，升高溶液温度至45°C，静置36h，蒸去丙睛，剩余物加入质 量分数为70%环己烷230ml，依次用质量分数为35%亚硫酸氢钾溶液洗涤，溴化钠溶液洗 涤，五氧化二磷脱水，1.8kPa减压蒸馏，收集110--115°C的馏分，在质量分数为95%硝基甲 焼中重结晶，得晶体N-甲基-1-萘甲胺45.06g，收率85%
【主权项】
1. 一种萘替芬药物中间体N-甲基-1-萘甲胺的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： (i)在安装有搅拌器、温度计、冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入丙睛130ml，甲胺 (3)210ml，降低溶液温度至13-16°C，控制搅拌速度110-130rpm，缓慢加入胺甲基萘（2) 0.3lmol，滴加时间控制在3-4h，升高溶液温度至40-45°C，静置30-36h，蒸去丙睛，剩余 物加入环己烷230ml，依次用亚硫酸氢钾溶液洗涤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，减压蒸馏，收 集110--115°C的馏分，在硝基甲烷中重结晶，得晶体N-甲基-1-萘甲胺（1);其中，步骤⑴所 述的丙睛质量分数为80-85%，步骤（i)所述的环己烷质量分数为65-70%，步骤（i)所述 的亚硫酸氢钾溶液质量分数为30-35%，步骤(i)所述的盐溶液为溴化钠、硫酸钾中的任意 一种。2. 根据权利要求1所述一种萘替芬药物中间体N-甲基-1-萘甲胺的合成方法，其特征在 于，步骤(i)所述的脱水剂为五氧化二磷、无水硫酸镁中的任意一种。3. 根据权利要求1所述一种萘替芬药物中间体N-甲基-1-萘甲胺的合成方法，其特征在 于，步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为1.7-1.8kPa。4. 根据权利要求1所述一种萘替芬药物中间体N-甲基-1-萘甲胺的合成方法，其特征在 于，步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为90-95%。
【专利摘要】一种萘替芬药物中间体N-甲基-1-萘甲胺的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、温度计、冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入丙睛130ml,甲胺210ml,降低溶液温度至13--16℃，控制搅拌速度110—130rpm,缓慢加入胺甲基萘0.31mol,滴加时间控制在3—4h,升高溶液温度至40--45℃，静置30—36h,蒸去丙睛，剩余物加入环己烷230ml,依次用亚硫酸氢钾溶液洗涤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，减压蒸馏，收集110--115℃的馏分，在硝基甲烷中重结晶，得晶体N-甲基-1-萘甲胺；其中，步骤(i)所述的丙睛质量分数为80—85％，步骤所述的环己烷质量分数为65—70％，步骤所述的亚硫酸氢钾溶液质量分数为30—35％，步骤所述的盐溶液为溴化钠、硫酸钾中的任意一种。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C209/22, C07C211/30
【公开号】CN105503614
【申请号】CN201510989427
【发明人】彭飞
【申请人】成都切斯特科技有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月24日