一种4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种甲氧氯普胺中间体4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法。
【背景技术】
[0002]甲氧氯普胺(Metoclopramide)又名胃复安，为多巴胺D2受体诘抗剂，同时还具有 5-羟色胺第4(5-HT4)受体激动效应，对5-HT3受体有轻度抑制作用。可作用于延髓催吐化学 感受区(CTZ )中多巴胺受体而提高CTZ的阈值，具有强大的中枢性镇吐作用。
[0003] 4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯是合成甲氧氯普胺的关键中间体。对于它 的合成，国内鲜有公开报道的文献。4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯结构式如下：
[0004] 文南犬M Murakami，N Inukai，A Koda，K Nakano，"An Improved Synthesis of Metoclopramide" ，Chemical & Pharmaceutical Bulletin，1971， 19(8):1696-1699和R， Pakula,K, Butkiewicz，Z， Trojanowska，J， Ruszczak，"New findings in the synthesis of metoclopramide，Archiv Der Pharmazie，1980，313(4) :297-300中记载的 甲氧氯普胺的合成方法中提到了 4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，都是 氯气作为氯代试剂，乙酸做溶剂来合成4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯。由于氯气 是剧毒气体，在运输、储存、生产设备等方面均有较高的要求，并在运输及生产过程中存在 风险，而且乙酸气味较大，后处理过程中产生大量的工业废酸，对环境污染较大，不利于工 业化生产。
【发明内容】
[0005] 为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸 甲酯的制备方法。该方法采用了新的原料制备4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯，避 开了氯气和乙酸，大大降低了对环境的污染程度，操作简单、不需要特殊的生产设备，易于 工业化生产。
[0006] 本发明是通过下述的技术方案来实现的： 一种4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法，包括如下步骤： 4_乙酰胺基-2-甲氧基苯甲酸甲酯与N-氯代丁二酰亚胺在N，N-二甲基甲酰胺中反应得 到4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯粗品。
[0007] 上述反应的反应方程式如下：
优选的，上述的4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法，包括如下步骤： 将4-乙酰胺基-2-甲氧基苯甲酸甲酯溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，加入N-氯代丁二酰 亚胺，保温反应，得到4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯粗品。
[0008] 优选的，上述的4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法中，所述4-乙 酰胺基-2-甲氧基苯甲酸甲酯与N，N-二甲基甲酰胺的重量比为1:1-3。
[0009] 优选的，上述的4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法中，所述4-乙 酰胺基-2-甲氧基苯甲酸甲酯与N-氯代丁二酰亚胺的重量比为1:0.5-1.2。
[0010] 优选的，上述的4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法中，所述保温 反应为分阶段保温，先在30-45°C保温，再在60-80°C保温。
[0011] 优选的，上述的4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法中，所述4-乙 酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯粗品加去离子水精制后可得到4-乙酰胺基-5-氯-2-甲 氧基苯甲酸甲酯精品。
[0012] 以上4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法，将4-乙酰胺基-2-甲氧 基苯甲酸甲酯溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，加入N-氯代丁二酰亚胺，保温反应，得到4-乙酰 胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯粗品，分离4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯粗品后 得到N，N-二甲基甲酰胺母液，N，N-二甲基甲酰胺母液可以不经处理作为下次4-乙酰胺基-5_氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯制备的溶剂使用。可直接套用6次以上，所得4-乙酰胺基-5-氯_ 2-甲氧基苯甲酸甲酯产品质量收率稳定，表明反应不受母液套用的影响。
[0013] 优选的，所述N，N-二甲基甲酰胺母液套用时，母液中所含有的N，N-二甲基甲酰胺 的重量与投料的4-乙酰胺基-2-甲氧基苯甲酸甲酯重量比为1-3:1。
[0014] 优选的，本发明的4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在 于， (1) 将N，N-二甲基甲酰胺加入到反应容器中，投入4-乙酰胺基-2-甲氧基苯甲酸甲酯， 搅拌溶清，投入N-氯代丁二酰亚胺，缓慢升温至30-45°C，保温反应一定时间，再升温至60-80°C，保温反应一定时间；反应完毕，降温至0°C保温析晶8h，甩料得到4-乙酰胺基-5-氯_ 2-甲氧基苯甲酸甲酯粗品湿品和N，N-二甲基甲酰胺母液，N，N-二甲基甲酰胺母液保留备 用； (2) 将4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯粗品湿品加入到去离子水中精制，升温 至50°C保温3-5h，抽滤、烘干得到4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯精品。
[0015] 优选的，所述步骤（1)中30-45°C保温反应时间为4-6h，60-80°C保温反应时间为 3-5h〇
[0016]本发明的有益效果在于： (1)本发明的4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法中，采用N-氯代丁二 酰亚胺作为氯代试剂与4-乙酰胺基-2-甲氧基苯甲酸甲酯反应得到4-乙酰胺基-5-氯-2-甲 氧基苯甲酸甲酯，避免了使用剧毒氯气，节约了运输、储存成本，减少了运输及生产过程的 危险性，降低了对生产设备的要求，大大节约了原料成本。
[0017] (2)本发明的4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法中，采用N，N-二 甲基甲酰胺作为反应溶剂，避免了使用气味较大的乙酸及后处理过程中产生大量的工业废 酸，对环境友好，且N，N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂可以反复套用，大大节约了原料成本， 有利于工业化生产。
[0018] (3)本发明的4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法中，采用N，N-二 甲基甲酰胺作为反应溶剂，初始反应摩尔收率稍低，随着N，N-二甲基甲酰胺母液套用次数 的增多，收率有所提高，平均摩尔收率达到88%以上，母液的连续套用，减少了废溶剂的产 生，减小了对环境的污染程度。
【具体实施方式】
[0019] 下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解 本发明，但并不因此限制本发明。
[0020] 实施例1 将100g N，N-二甲基甲酰胺加入到1L反应瓶中，投入50g 4-乙酰胺基-2-甲氧基苯甲 酸甲酯，搅拌溶清，投入33g N-氯代丁二酰亚胺，缓慢升温至35°C，保温反应5h，再升温至65 °C，保温反应4h;反应完毕，降温至0°C析晶8h，甩料得到4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲 酸甲酯粗品湿品，N，N-二甲基甲酰胺母液保留备用;将4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸 甲酯粗品湿品加入到l〇〇g去离子水中，升温至50°C保温3h，降温至5°C抽滤、烘干得到类白 色4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯43g，摩尔收率74.5%，HPLC纯度2 99.8%。
[0021] 实施例2 将150g N，N-二甲基甲酰胺加入到1L反应瓶中，投入50g 4-乙酰胺基-2-甲氧基苯甲 酸甲酯，搅拌溶清，投入50g N-氯代丁二酰亚胺，缓慢升温至40°C，保温反应4h，再升温至80 °C，保温反应3h;反应完毕，降温至0°C保温析晶8h，甩料得到4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基 苯甲酸甲酯粗品湿品，N，N-二甲基甲酰胺母液保留备用;将4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯 甲酸甲酯粗品湿品加入到l〇〇g去离子水中，升温至50°C保温4h，降温至5°C抽滤、烘干得到 类白色4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯47.5g，摩尔收率82.7%，HPLC纯度2 99.8%。 [0022] 实施例3 将50g N，N-二甲基甲酰胺加入到1L反应瓶中，投入50g 4-乙酰胺基-2-甲氧基苯甲酸 甲酯，搅拌溶清，投入25g N-氯代丁二酰亚胺，缓慢升温至45°C，保温反应4h，再升温至60 °C，保温反应5h;反应完毕，降温至0°C保温析晶8h，甩料得到4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基 苯甲酸甲酯粗品湿品，N，N-二甲基甲酰胺母液保留备用;将4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯 甲酸甲酯粗品湿品加入到l〇〇g去离子水中，升温至50°C保温3h，降温至5°C抽滤、烘干得到 类白色4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯45.1 g，摩尔收率78.2%，HPLC纯度2 99.8%。
[0023] 实施例4 将75g N，N-二甲基甲酰胺加入到1L反应瓶中，投入50g 4-乙酰胺基-2-甲氧基苯甲酸 甲酯，搅拌溶清，投入60g N-氯代丁二酰亚胺，缓慢升温至30°C，保温反应5h，再升温至75 °C，保温反应4h;反应完毕，降温至0°C保温析晶8h，甩料得到4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基 苯甲酸