一种谷氨酸-5-苄酯-1-叔丁酯盐酸盐的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种谷氨酸的制备方法，尤其是谷氨酸-5-苄酯-1-叔丁酯盐酸盐的制备方法。
【背景技术】
[0002]谷氨酸-5-苄酯-1-叔丁酯盐酸盐是一种常用的氨基酸保护剂，在多肽合成领域经常用到，以往的合成路线为，谷氨酸同苯甲醇酯化得谷氨酸-5-苄酯，然后二氯甲烷作溶剂，对甲苯磺酸为催化剂，谷氨酸-5-苄酯同异丁烯反应得谷氨酸-5-苄酯-1-叔丁酯，最后谷氨酸-5-苄酯-1-叔丁酯用乙醚溶解，通入盐酸气制得谷氨酸-5-苄酯-1-叔丁酯盐酸盐。实际上这条路线生产起来有较大难度，第一，谷氨酸-5-苄酯在二氯甲烷中溶解度小，不能完全反应得率低;第二，反应中异丁烯的通入需要饱和，且需要密封搅拌反应，反应器内气压大，此操作存在较大危险性;第三，叔丁酯遇酸不稳定，通入盐酸气会导致部分叔丁酯分解。
【发明内容】
[0003]本发明的目的是提供一种谷氨酸-5-苄酯-1-叔丁酯盐酸盐的制备方法，主要解决现有合成方法存在生产操作难度大的技术问题。
[0004]本发明的技术方案:一种谷氨酸-5-苄酯-1-叔丁酯盐酸盐的制备方法，包括以下步骤:由谷氨酸为起始原料，同苯甲醇酯化并纯化得谷氨酸-5-苄酯，然后谷氨酸-5-苄酯同醋酸叔丁酯在催化剂高氯酸催化下转酯反应得谷氨酸-5-苄酯-1-叔丁酯，最后用乙醚盐酸气调酸性制得谷氨酸-5-苄酯-1-叔丁酯盐酸盐。
[0005]其所述乙醚盐酸气，由浓硫酸同干燥的氯化钠制得盐酸气，再通入乙醚中制得。
[0006]其具体操作步骤为:乙醚中滴加浓硫酸，滴加完加入苯甲醇，浓缩掉乙醚加入谷氨酸，20小时后，有机碱调pH=7-8成碱性，过滤得谷氨酸-5-苄酯;谷氨酸-5-苄酯加入醋酸叔丁酯中，滴加高氯酸，转酯反应得谷氨酸-5-苄酯-1-叔丁酯;谷氨酸-5-苄酯-1-叔丁酯用乙醚盐酸气调pH=4-5制得谷氨酸-5-苄酯-1-叔丁酯盐酸盐。
[0007 ]其所述有机碱为三乙胺或其他有机溶剂的碱。
[0008]其所述的谷氨酸包括L-谷氨酸、DL-谷氨酸或D-谷氨酸中的一种。
[0009]该方法适用于制备L-谷氨酸-5-苄酯-1-叔丁酯盐酸盐。
[0010]L-谷氨酸-5-苄酯-1-叔丁酯盐酸盐相关定性指标:
-Glu(Obzl)-Otbu.hcl CAS: 105590-97-4
分子式C16H24C1N04分子量329.82 质谱实测 316.1 [M+Na] +。
[0011]本发明的有益效果是:本发明用高氯酸作为转酯催化剂，比对甲苯磺酸异丁烯法，在得率上有质的提高；最后一步用乙醚盐酸气调节pH制得谷氨酸-5-苄酯-1-叔丁酯盐酸盐，比直接通入盐酸气更好，因为能有效避免叔丁酯因酸性过强或与酸接触时间较长而分解;操作上比以往方法更简单，安全性更高。
【附图说明】
[0012]图1为本发明产品红外图谱。
[0013 ]图2为本发明产品的核磁共振图谱。
【具体实施方式】
[0014]实施例1:340ml乙醚中滴加浓硫酸34ml，保持10°C以下，加毕，加入苯甲醇340ml，搅拌15分钟，室温减压旋蒸去乙醚，加入L-谷氨酸50g搅拌20小时，三乙胺调pH=7-8，过滤烘干得L-谷氨酸-5-苄酯75g; L-谷氨酸-5-苄酯75g加入750ml醋酸叔丁酯中，外用冰水降温，T<5°C滴加高氯酸26ml，加毕，升温T=25°C，薄层色谱检测待L-谷氨酸-5-苄酯反应完全处理；碳酸钠水溶液调PH=7-8，去水层，醋酸叔丁酯层，水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，50°C减压旋蒸去醋酸叔丁酯，得油状物，油状物用少量乙醚稀释后，向其中加入事先制备好的乙醚盐酸气调pH=4-5，产品析出，过滤烘干得产品L-谷氨酸-5-苄酯-1-叔丁酯盐酸盐90g，纯度98.5%，最终收率80%。红外图谱和核磁图谱参照图1、2。
[0015]实施例2:340ml乙醚中滴加浓硫酸34ml，保持10°C以下，加毕，加入苯甲醇340ml，搅拌15分钟，室温减压旋蒸去乙醚，加入L-谷氨酸50g搅拌20小时，三乙胺调pH=7-8，过滤烘干得L-谷氨酸-5-苄酯75g; L-谷氨酸-5-苄酯75g加入750ml醋酸叔丁酯中，外用冰水降温，T<5°C滴加高氯酸35ml，加毕，升温T=25°C，薄层色谱检测待L-谷氨酸-5-苄酯反应完全处理；碳酸钠水溶液调pH=7-8，去水层，醋酸叔丁酯层，水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，50°C减压旋蒸去醋酸叔丁酯，得油状物，油状物用少量乙醚稀释后，向其中加入事先制备好的乙醚盐酸气调pH=4-5，产品析出，过滤烘干得产品L-谷氨酸-5-苄酯-1-叔丁酯盐酸盐85g，纯度98.2%，最终收率75%。红外图谱和核磁图谱参照图1、2。
[0016]实施例3:340ml乙醚中滴加浓硫酸34ml，保持10°C以下，加毕，加入苯甲醇340ml，搅拌15分钟，室温减压旋蒸去乙醚，加入L-谷氨酸50g搅拌20小时，三乙胺调pH=7-8，过滤烘干得L-谷氨酸-5-苄酯75g; L-谷氨酸-5-苄酯75g加入750ml醋酸叔丁酯中，外用冰水降温，T<5°C滴加高氯酸17ml，加毕，升温T=25°C，薄层色谱检测待L-谷氨酸-5-苄酯反应完全处理；碳酸钠水溶液调pH=7-8，去水层，醋酸叔丁酯层，水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，50°C减压旋蒸去醋酸叔丁酯，得油状物，油状物用少量乙醚稀释后，向其中加入事先制备好的乙醚盐酸气调pH=4-5，产品析出，过滤烘干得产品L-谷氨酸-5-苄酯-1-叔丁酯盐酸盐75g，纯度98.7%，最终收率67%。红外图谱和核磁图谱参照图1、2。
[0017]实施例4:340ml乙醚中滴加浓硫酸34ml，保持10°C以下，加毕，加入苯甲醇340ml，搅拌15分钟，室温减压旋蒸去乙醚，加入L-谷氨酸50g搅拌20小时，三乙胺调pH=7-8，过滤烘干得L-谷氨酸-5-苄酯75g; L-谷氨酸-5-苄酯75g加入750ml醋酸叔丁酯中，外用冰水降温，T<5°C滴加高氯酸26ml，加毕，升温T=I5°C，薄层色谱检测待L-谷氨酸-5-苄酯反应完全处理；碳酸钠水溶液调pH=7-8，去水层，醋酸叔丁酯层，水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，50°C减压旋蒸去醋酸叔丁酯，得油状物，油状物用少量乙醚稀释后，向其中加入事先制备好的乙醚盐酸气调pH=4-5，产品析出，过滤烘干得产品L-谷氨酸-5-苄酯-1-叔丁酯盐酸盐80g，纯度98.3%，最终收率71%。红外图谱和核磁图谱参照图1、2。
[0018]实施例5:340ml乙醚中滴加浓硫酸34ml，保持10°C以下，加毕，加入苯甲醇340ml，搅拌15分钟，室温减压旋蒸去乙醚，加入L-谷氨酸50g搅拌20小时，三乙胺调pH=7-8，过滤烘干得L-谷氨酸-5-苄酯75g; L-谷氨酸-5-苄酯75g加入750ml醋酸叔丁酯中，外用冰水降温，T<5°C滴加高氯酸26ml，加毕，升温T=30°C，薄层色谱检测待L-谷氨酸-5-苄酯反应完全处理；碳酸钠水溶液调pH=7-8，去水层，醋酸叔丁酯层，水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，50°C减压旋蒸去醋酸叔丁酯，得油状物，油状物用少量乙醚稀释后，向其中加入事先制备好的乙醚盐酸气调pH=4-5，产品析出，过滤烘干得产品L-谷氨酸-5-苄酯-1-叔丁酯盐酸盐85g，纯度98.6%，最终收率75%。红外图谱和核磁图谱参照图1、2。
[0019]实施例6:340ml乙醚中滴加浓硫酸34ml，保持10°C以下，加毕，加入苯甲醇340ml，搅拌15分钟，室温减压旋蒸去乙醚，加入L-天门冬氨酸50g搅拌20小时，三乙胺调pH=7-8，过滤烘干得L-天门冬氨酸-5-苄酯70g;L-谷氨酸-5-苄酯70g加入700ml醋酸叔丁酯中，外用冰水降温，T〈5°C滴加高氯酸38ml，加毕，升温T=25°C，薄层色谱检测待L-谷氨酸-5-苄酯反应完全处理;碳酸钠水溶液调pH=7-8，去水层，醋酸叔丁酯层，水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，50°C减压旋蒸去醋酸叔丁酯，得油状物，油状物用少量乙醚稀释后，向其中加入事先制备好的乙醚盐酸气调pH=4-5，产品析出，过滤烘干得产品L-天门冬氨酸-5-苄酯-1-叔丁酯盐酸盐I OOg，纯度98.6%，最终收率77.5%。
[0020]实施例7:340ml乙醚中滴加浓硫酸34ml，保持10°C以下，加毕，加入苯甲醇340ml，搅拌15分钟，室温减压旋蒸去乙醚，加入L-天门冬氨酸50g搅拌20小时，三乙胺调pH=7-8，过滤烘干得L-天门冬氨酸-5-苄酯70g;L-谷氨酸-5-苄酯70g加入700ml醋酸叔丁酯中，外用冰水降温，T〈5°C滴加高氯酸50ml，加毕，升温T=25°C，薄层色谱检测待L-谷氨酸-5-苄酯反应完全处理;碳酸钠水溶液调pH=7-8，去水层，醋酸叔丁酯层，水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，50°C减压旋蒸去醋酸叔丁酯，得油状物，油状物用少量乙醚稀释后，向其中加入事先制备好的乙醚盐酸气调pH=4-5，产品析出，过滤烘干得产品L-天门冬氨酸-5-苄酯-1-叔丁酯盐酸盐92g，纯度98.2%，最终收率71%。
【主权项】
1.一种谷氨酸-5-苄酯-1-叔丁酯盐酸盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤:由谷氨酸为起始原料，同苯甲醇酯化并纯化得谷氨酸-5-苄酯，然后谷氨酸-5-苄酯同醋酸叔丁酯在催化剂高氯酸催化下转酯反应得谷氨酸-5-苄酯-1-叔丁酯，最后用乙醚盐酸气调酸性制得谷氨酸-5-苄酯-1-叔丁酯盐酸盐。2.根据权利要求1所述的一种谷氨酸-5-苄酯-1-叔丁酯盐酸盐的制备方法，其特征在于具体步骤为，乙醚中滴加浓硫酸，滴加完加入苯甲醇，浓缩掉乙醚加入谷氨酸，20小时后，有机碱调pH=7-8，过滤得谷氨酸-5-苄酯;谷氨酸-5-苄酯加入醋酸叔丁酯中，滴加高氯酸，转酯反应得谷氨酸-5-苄酯-1-叔丁酯;谷氨酸-5-苄酯-1-叔丁酯用乙醚盐酸气调pH=4-5制得谷氨酸-5-苄酯-1-叔丁酯盐酸盐。3.根据权利要求2所述的一种谷氨酸-5-苄酯-1-叔丁酯盐酸盐的制备方法，其特征在于所述有机碱为三乙胺。4.根据权利要求1所述的一种谷氨酸-5-苄酯-1-叔丁酯盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的谷氨酸为L-谷氨酸、DL-谷氨酸或D-谷氨酸中的一种。
【专利摘要】一种谷氨酸-5-苄酯-1-叔丁酯盐酸盐的制备方法，主要解决现有合成方法存在操作难度大的技术问题。本发明的技术方案：一种谷氨酸-5-苄酯-1-叔丁酯盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：由谷氨酸为起始原料，同苯甲醇酯化并纯化得谷氨酸-5-苄酯，然后谷氨酸-5-苄酯在催化剂催化下同醋酸叔丁酯转酯反应得谷氨酸-5-苄酯-1-叔丁酯，最后用乙醚盐酸气调酸性制得谷氨酸-5-苄酯-1-叔丁酯盐酸盐。产品用于多肽合成领域。
【IPC分类】C07C227/18, C07C229/24
【公开号】CN105541649
【申请号】CN201510946289
【发明人】徐红岩, 窦肖俊
【申请人】吉尔生化（上海）有限公司, 上海吉尔多肽有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2015年12月17日