一种奥贝胆酸的精制方法
【技术领域】
[0001 ]本发明属于药物合成领域，具体涉及一种奥贝胆酸的精制方法。
【背景技术】
[0002]奥贝胆酸（Obeticholic Acid)，又名INT-747,化学名为6α-乙基-3α,7α-二羟基-5 β-胆烧酸，分子式为C26H44O4，其结构式如下：
[0004] 奥贝胆酸是一种半合成的初级胆汁酸鹅去氧胆酸的类似物，也是法尼酯衍生物X 受体的特异性激动剂，临床前和临床研究提示，奥贝胆酸具有较好的抗胆汁淤积、抗炎症和 抗纤维化的作用，证明其具有改善胰岛素抵抗和减轻肝脏脂肪含量的作用，可用于治疗原 发性胆汁性肝硬化(PBC)和非酒精性脂肪性肝病(NASH)，是二十年来首个研发用于治疗胆 汁淤积性肝病的药物。奥贝胆酸是由美国Intercept制药公司研制开发，目前处在临床III 期，市场潜力巨大。
[0005] CN101203526涉及一种3α(β)-7α(β)-二羟基-6α(β)-烷基-5β_胆烷酸的制备方法， 路线如下：
[0007] W02013192097公开了一种奥贝胆酸的制备方法，以3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸 (KLCA)，为起始原料，经过甲酯化、羟基保护、亚乙基化、酯水解、催化氢化、羰基还原得到奥 贝胆酸晶型C，再加入氢氧化钠水溶液，滴加盐酸，进一步转为奥贝胆酸晶型1。路线如下：
[0011] 从以上奥贝胆酸合成路线可以看出，奥贝胆酸杂质谱中含有多个异构体杂质及原 料鹅去氧胆酸，其理化性质与成品非常相近，除去这些杂质较困难。经详尽的文献检索，我 们发现有大多文献是对与奥贝胆酸合成路线的论述，而关于奥贝胆酸精制方法的报道较 少。中国专利201380043964.8中提到以乙酸丁酯重结晶及"碱溶酸析"的处理方法，经乙酸 丁酯重结晶的奥贝胆酸成品纯度可达到不低于98.5%，收率77.9%左右，此方法存在所用 溶剂乙酸丁酯沸点较高后处理困难的缺点，且传统的"碱溶酸析"精制方法对异构体杂质并 无明显除杂效果。
【发明内容】
[0012] 本发明针对现有技术的不足，提供一种工艺过程简单、操作方便、生产成本低廉、 产物纯度高、工艺稳定、适合工业化生产的精制奥贝胆酸的方法。
[0013] 本发明涉及一种高纯度奥贝胆酸的精制方法，其包括以下步骤：
[0014] (1)第一步溶解，将奥贝胆酸溶于有机溶剂中，加热搅拌至溶解；
[0015] (2)第二步脱色，加入活性炭回流，热过滤收集滤液；
[0016] (3)第三步冷却析晶，滤液加热至回流，自然冷却至析出白色固体，搅拌析晶；
[0017] (4)第四步过滤干燥，过滤滤饼用非极性溶剂洗涤，抽干减压干燥。
[0018] 优选的，步骤（1)中所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种;或二氯甲烷与醇 类混合溶剂，所述醇类溶剂优选异丙醇、叔丁醇;或二氯甲烷与酮类混合溶剂，所述酮类溶 剂选自甲基叔丁基甲酮、丙酮，优选丙酮。
[0019] 优选的，步骤（1)中所述溶剂二氯甲烷与奥贝胆酸的质量比为5:1~50:1，优选29 ~31:1〇
[0020] 优选的，步骤(1)中所述加热溶清温度为40~60°C。
[0021]优选的，步骤(2)中所述脱色方法为活性炭脱色，保持回流0.1~lh，活性炭用量为 奥贝胆酸的质量的1 % -10 %。
[0022] 优选的，步骤(3)中所述冷却析晶温度为-5~10°C，析晶时间为5~24h。
[0023] 优选的，步骤(4)中所述过滤干燥过程为:过滤，滤饼用2~5倍于奥贝胆酸质量的 正己烷或正庚烷洗涤，抽干滤饼，减压干燥。
[0024]本发明的有益效果在于：
[0025]本发明步骤(2)采用活性炭进行脱色，脱色效果显著且还能有效去除一些杂质。
[0026] 进一步的循环此精制过程，更有利于提高精制效果，达到严格的质量标准。
[0027] 通过本发明方法可将奥贝胆酸中异构体杂质的含量降低至0.1 %以下，可将鹅去 氧胆酸杂质的含量降低至〇. 15 %以下，产品纯度99.5 %以上。
【具体实施方式】
[0028] 为了使本发明所解决的技术问题及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对 本发明进行进一步详细说明。
[0029] 奥贝胆酸合成工艺，以鹅去氧胆酸（II)为起始原料，经过氧化、甲酯化、羟基保护、 亚乙基化、催化氢化、酯水解以及羰基还原反应得到奥贝胆酸粗品，其中粗品中主要杂质为 鹅去氧胆酸(II)及奥贝胆酸成品异构体杂质。合成路线如下：
[0031] 实施例一
[0032] 将20g奥贝胆酸粗品和600ml二氯甲烷投入反应瓶中，升温至40°C，固体全部溶清， 加入活性炭〇.5g，回流20min，保温40°C过滤，收集滤液。将滤液重新加热至回流，停止加热 冷却降温至〇°C，搅拌析晶12小时，过滤，滤饼用50ml正己烷洗涤，于40°C真空干燥12小时， 得18.Og奥贝胆酸精品。
[0033] 实施例二
[0034] 将20g奥贝胆酸粗品和300ml二氯甲烷及IOml异丙醇投入反应瓶中，升温至42°C， 固体全部溶清，加入活性炭0.5g，回流30min，保温过滤，收集滤液。将滤液重新加热至回流， 停止加热冷却降温至〇°C，搅拌析晶12小时，过滤，滤饼用50ml正己烷洗涤，于60°C真空干燥 12小时，得17.1 g奥贝胆酸精品。
[0035] 实施例三
[0036] 将20g奥贝胆酸粗品和400ml二氯甲烷及50ml丙酮投入反应瓶中，升温至40°C，固 体全部溶清，加入活性炭〇.5g，回流lh，保温40°C过滤，收集滤液。将滤液重新加热至回流， 停止加热冷却降温至〇°C，搅拌析晶12小时，过滤，滤饼用50ml正庚烷洗涤，于40°C真空干燥 12小时，得17.3g奥贝胆酸精品。
[0037]实施例四
[0038] 将20g奥贝胆酸粗品和400ml乙酸乙酯投入反应瓶中，升温至60°C，固体全部溶清， 加入活性炭0.5g，保温搅拌Ih，保温60°C过滤，收集滤液。将滤液重新加热至60°C，停止加热 冷却降温至〇°C，搅拌析晶12小时，过滤，滤饼用50ml正庚烷洗涤，于40°C真空干燥12小时， 得14.6g奥贝胆酸精品。
[0039]表1奥贝胆酸精制效果数据对比
【主权项】
1. 一种高纯度奥贝胆酸的精制方法，其特征在于，其包括以下步骤： (1) 第一步溶解，将奥贝胆酸溶于有机溶剂中，加热搅拌至溶解； (2) 第二步脱色，加入活性炭回流，热过滤收集滤液； (3) 第三步冷却析晶，滤液加热至回流，自然冷却至析出白色固体，搅拌析晶； (4) 第四步过滤干燥，过滤滤饼用非极性溶剂洗涤，抽干减压干燥。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1)中所述有机溶剂为单一溶剂或者 混合溶剂，单一溶剂选自二氯甲烷、氯仿中的一种;混合溶剂为二氯甲烷与醇类混合溶剂或 者二氯甲烷与酮类混合溶剂。3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述醇类溶剂选自异丙醇、叔丁醇;所述酮 类溶剂选自甲基叔丁基甲酮、丙酮。4. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤（1)中单一溶剂二氯甲烷与奥贝胆酸 的质量比为5:1~50:1。5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤（1)中单一溶剂二氯甲烷与奥贝胆酸 的质量比为29~32:1。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述加热溶清温度为40~60°C。7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述脱色方法为活性炭脱色，保 持回流0.1~lh，活性炭用量为奥贝胆酸的质量的8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述冷却析晶温度为-5~10°C。9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述冷却析晶时间为5~24h。10. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中所述的过滤干燥过程，所述非 极性溶剂洗涤选自正己烷或正庚烷，干燥温度40~60°C。
【专利摘要】本发明属于药物合成领域，涉及一种高纯度奥贝胆酸的精制方法。本发明所述的奥贝胆酸的精制方法包含以下步骤：将奥贝胆酸粗品加入有机溶剂中，经过加热搅拌至完全溶解，活性炭脱色，自然冷却析晶，过滤干燥得到高纯度的奥贝胆酸。本发明的方法可将奥贝胆酸中异构体杂质的含量降低至0.15％以下，可将鹅去氧胆酸杂质的含量降低至0.1％以下，产品纯度99.5％以上，精制收率不低于85％。另外本发明的精致方法工艺过程简单、操作方便、生产成本低廉、产物纯度高、工艺稳定、适合工业化生产。
【IPC分类】C07J9/00
【公开号】CN105541951
【申请号】CN201610049242
【发明人】杨建楠, 李营, 霍立茹, 赵卿, 李战, 邓书兰, 陆滢炎
【申请人】南京济群医药科技有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2016年1月25日