一种羧苄西林钠药物中间体亚苄基丙二酸二乙酯的合成方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及一种羧苄西林钠药物中间体亚苄基丙二酸二乙酯的合成方法。
【背景技术】
[0002] 羧苄西林钠可用其他敏感的肠杆菌属所致的系统性感染。对革兰阳性菌的作用类 似氨节西林但稍弱。肠球菌对本品较不敏感。对产酶金黄色葡萄球菌无效。对于革兰阴性菌 的抗菌谱较氨苄西林为广，包括绿脓杆菌、吲哚阳性变形杆菌、部分沙雷杆菌、部分肠杆菌 以及部分拟杆菌等。但多数的绿脓杆菌株对本品敏感性差，本品只有高浓度时方有可靠抗 菌作用。对厌氧菌也有一定作用。口服不吸收:静注5g，血清药浓度2 300μg/ml，但迅速下 降，tl/2约1小时，血清蛋白结合率约50%。进入体内的药物，约90%由尿排泄。肌注lg，尿药 浓度于2小时达峰值，可达几千μg/ml，对治疗尿路感染极为有利。本品有一定量透过血脑屏 障，在胆汁中的浓度约与血清浓度相等。与青霉素相似，主要以过敏反应为多见，且与其他 青霉素类药物有交叉过敏反应，应用前须作本品或青霉素过敏试验，方法同青霉素，过敏者 禁用。大剂量静脉给药林致抽搐等神经系统反应，血药浓度过高可发生急性酸中毒，电解质 代谢紊乱。偶见血清转氨酶升高，甚至出现恶心、呕吐、肝肿大伴压痛的轻型无黄疽型肝炎 症状，活检显示点状肝细胞坏死。本品林致血小板功能异常或干扰其他凝血机制而引起紫 瘢、出血反应，多见干肾功能减退患者。品与琥珀氯霉素、琥乙红霉素、盐酸土霉素、盐酸四 环素、卡那霉素、链霉素、庆大霉素、妥布霉素、两性霉素 B、维生素 B族、维生素 C、苯妥英钠、 拟交感类药物、异丙嗪等有配伍禁忌。本品在体外与氨基糖苷类药物(阿米卡星、庆大霉素 或妥布霉素)对铜绿假单胞菌、部分肠杆菌科细菌具有协同抗菌作用。本品与氨基糖苷类抗 生素同瓶滴注，可导致两者的抗菌活性明显减弱。大剂量本品与肝素等抗凝药、血栓溶解 药、水杨酸制剂、苯磺唑酮或血小板聚集抑制药合用可增加出血危险。与磺胺类合用可使本 品的血药浓度增高，故须适当减少本品的剂量。亚苄基丙二酸二乙酯作为羧苄西林钠药物 中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种羧苄西林钠药物中间体亚苄基丙二酸二乙酯的合成 方法，包括如下步骤：
[0004] (i)在反应容器中加入丙二酸二乙酯（3)1.3mol，苯甲胺醇溶液1.6-1.9mol，环己 烷5001111，氧化铝1.5111〇1，甲苯2001111，升高溶液温度至80--85°(：，回流5-811，降低溶液温度 至60-65°C，继续反应80-1 lOmin，降低溶液温度至10-17°C，静置2-5h，溶液分层，取出 油层，草酸溶液洗涤，亚硫酸钾溶液洗涤，用二甲苯溶液提取5-7次，合并提取液，脱水剂脱 水，减压蒸馏，收集110--117Γ的馏分，在乙腈中重结晶，得晶体亚苄基丙二酸二乙酯（1); 其中，步骤(i)所述的苯甲胺醇溶液质量分数为70-75%，
[0005]步骤（i)所述的环己烷质量分数为40-45%，步骤(i)所述的甲苯质量分数为60- 65%，步骤（i)所述的草酸溶液质量分数为35-40%，步骤（i)所述的二甲苯溶液质量分数 为85-90%，步骤(i)所述的脱水剂为五氧化二磷、无水碳酸钾中的任意一种，步骤(i)所述 的减压蒸馏所处压力为〇 · 3-0 · 32kPa，
[0006]步骤(i)所述的乙腈质量分数为91-97 %。
[0007] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0008]
[0009]本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0010]下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0011] 一种羧苄西林钠药物中间体亚苄基丙二酸二乙酯的合成方法
[0012] 实例 1:
[0013] 在反应容器中加入丙二酸二乙酯（3)1.3mol，质量分数为70 %苯甲胺醇溶液 1.6mol，质量分数为40 %环己烷500ml，氧化铝1.5mol，质量分数为60 %甲苯200ml，升高溶 液温度至80°C，回流5h，降低溶液温度至60°C，继续反应80min，降低溶液温度至10°C，静置 2h，溶液分层，取出油层，质量分数为35 %草酸溶液洗涤，亚硫酸钾溶液洗涤，用质量分数为 85 %二甲苯溶液提取5次，合并提取液，五氧化二磷脱水，0.3kPa减压蒸馏，收集110-117 °C 的馏分，在质量分数为91%乙腈中重结晶，得晶体亚苄基丙二酸二乙酯267.59g，收率83%。
[0014] 实例2:
[0015]在反应容器中加入丙二酸二乙酯（3)1.3mol，质量分数为72 %苯甲胺醇溶液 1.7mol，质量分数为42 %环己烷500ml，氧化铝1.5mol，质量分数为62 %甲苯200ml，升高溶 液温度至82°C，回流6h，降低溶液温度至63°C，继续反应92min，降低溶液温度至12°C，静置 3h，溶液分层，取出油层，质量分数为38 %草酸溶液洗涤，亚硫酸钾溶液洗涤，用质量分数为 83%二甲苯溶液提取6次，合并提取液，无水碳酸钾脱水，0.31kPa减压蒸馏，收集110-117 °C的馏分，在质量分数为93%乙腈中重结晶，得晶体亚苄基丙二酸二乙酯277.26g，收率 86% 〇
[0016]实例3:
[0017]在反应容器中加入丙二酸二乙酯（3 )1.3mol，质量分数为75 %苯甲胺醇溶液 1.9mol，质量分数为45 %环己烷500ml，氧化铝1.5mol，质量分数为65 %甲苯200ml，升高溶 液温度至85°C，回流8h，降低溶液温度至65°C，继续反应llOmin，降低溶液温度至17°C，静置 5h，溶液分层，取出油层，质量分数为40 %草酸溶液洗涤，亚硫酸钾溶液洗涤，用质量分数为 90%二甲苯溶液提取7次，合并提取液，五氧化二磷脱水，0.32kPa减压蒸馏，收集110-117 °C的馏分，在质量分数为97%乙腈中重结晶，得晶体亚苄基丙二酸二乙酯293.38g，收率 91%〇
【主权项】
1. 一种羧苄西林钠药物中间体亚苄基丙二酸二乙酯的合成方法，其特征在于，包括如 下步骤：（i)在反应容器中加入丙二酸二乙酯（3)1.3mol，苯甲胺醇溶液1.6-1.9mol，环己 烷5001111，氧化铝1.5111 〇1，甲苯2001111，升高溶液温度至80--85°(：，回流5-811，降低溶液温度 至60-65°C，继续反应80-1 lOmin，降低溶液温度至10-17°C，静置2-5h，溶液分层，取出 油层，草酸溶液洗涤，亚硫酸钾溶液洗涤，用二甲苯溶液提取5-7次，合并提取液，脱水剂脱 水，减压蒸馏，收集110--117Γ的馏分，在乙腈中重结晶，得晶体亚苄基丙二酸二乙酯（1); 其中，步骤（i)所述的苯甲胺醇溶液质量分数为70-75%，步骤（i)所述的环己烷质量分数 为40-45%，步骤（i)所述的甲苯质量分数为60-65%，步骤（i)所述的草酸溶液质量分数 为35-40%，步骤(i)所述的二甲苯溶液质量分数为85-90%。2. 根据权利要求1所述一种羧苄西林钠药物中间体亚苄基丙二酸二乙酯的合成方法， 其特征在于，步骤(i)所述的脱水剂为五氧化二磷、无水碳酸钾中的任意一种。3. 根据权利要求1所述一种羧苄西林钠药物中间体亚苄基丙二酸二乙酯的合成方法， 其特征在于，步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为0.3-0.32kPa。4. 根据权利要求1所述一种羧苄西林钠药物中间体亚苄基丙二酸二乙酯的合成方法， 其特征在于，步骤(i)所述的乙腈质量分数为91-97%。
【专利摘要】一种羧苄西林钠药物中间体亚苄基丙二酸二乙酯的合成方法，包括如下步骤：在反应容器中加入丙二酸二乙酯1.3mol,苯甲胺醇溶液1.6--1.9mol,环己烷500ml,氧化铝1.5mol,甲苯200ml,升高溶液温度至80--85℃，回流5--8h,降低溶液温度至60--65℃，继续反应80--110min,降低溶液温度至10--17℃，静置2--5h，溶液分层，取出油层，草酸溶液洗涤，亚硫酸钾溶液洗涤，用二甲苯溶液提取5--7次，合并提取液，脱水剂脱水，减压蒸馏，收集110--117℃的馏分，在乙腈中重结晶，得晶体亚苄基丙二酸二乙酯。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C67/343, C07C69/618
【公开号】CN105566109
【申请号】CN201510998291
【发明人】关艮安
【申请人】成都千叶龙华石油工程技术咨询有限公司
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2015年12月25日