专利名称：：一种呋脲苄青霉素晶体及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及广谱半合成青霉素的制备方法，具体的说是涉及半合成青霉素纯化、结晶及其制备方法。技术背景呋脲苄青霉素钠又名呋苄青霉素钠、呋苄西林钠、呋布西林钠，其英文名为FurbenicillinSodium。呋苄青霉素钠(钾)是一种广谱半合成青霉素，作用类似氨苄青霉素。其对大多数革兰阳性菌、革兰阴性菌有抗菌作用。对大肠杆菌、奇异变形菌、产碱杆菌、肺炎双球杆菌、绿色链球菌，粪链球菌的抗菌活性比氨苄青霉素和羧苄青霉素强;对铜绿假单胞菌的作用比羧苄青霉素强4-16倍;对其它革兰阳性菌、革兰阴性菌的抗菌作用类似氨苄青霉素。临床主要用于治疗敏感菌致的败血症、尿路感染、肺部感染、软组织感染、肝胆系统感染等。呋脲苄青霉素钠(钾)据报道是用青霉素母核6-APA为原料，先与D-苯甘氨酸縮合制成氨苄青霉素，再与a-呋喃甲酰异氰酸酯反应得到呋脲苄青霉素酸(USP3959258,1976-5-25;USP3479339，1969-11-18)或先将D-苯甘氨酸与a-呋喃甲酰异氰酸酯反应得ci-(2-呋喃甲酰)脲基苯乙酸侧链，然后与6-APA縮合得呋脲苄青霉素酸(《中国药物化学杂志》2006，2，16(1)，51)。酸转成盐反应文献报道多是采取"一锅煮"，即在呋脲苄青霉素酸反应溶液中直接中和成盐，中间不经过纯化析晶，虽然反应步骤较少，但产品质量得不到保证，有关物质大大超标。即使有报道(《太原理工大学学报》2004，9，35(5)，575)拿出呋脲苄青霉素酸固体，但因为其未经特殊纯化过程，又是从水相中直接析出，结晶困难，发粘，难于过滤和干燥，无法得到本发明结晶体，其产品相对稳定性差，不宜储存和运输。目前市场销售呋脲苄青霉素钠(钾)产品是釆取直接用反应制得酸的溶液进行中和的方法制备而得，产品质量较差，采取滴定法测定含量，含量要求80%以上。若用HPLC方法进行测定，含量低于60%，有的甚至为40%多(《中国抗生素杂志》，2006,12，31(12)，753)。呋脲苄青霉素酸是呋脲苄青霉素钠(钾)的中间体，经研究得知，该中间体质量决定成盐产品的含量、稳定性。由于目前呋脲苄青霉素钠(钾)的制备过程没有经过呋脲苄青霉素酸的纯化析晶步骤，合成反应过程的杂质不能有效去除，因此制备呋脲苄青霉素酸晶体能有效解决反应过程的纯化问题，保证终产物的质量，同时通过特定的溶媒结晶方法制备性质稳定的呋脲苄青霉素酸晶体，方便运输和储存，具有很好的工业适用性；而操作简捷易控的纯化和溶媒结晶工艺具有规模化生产优势。
发明内容本发明目的是提供一种结晶呋脲苄青霉素酸，并表征其结构。本发明另一目的是提供结晶呋脲苄青霉素酸的制备方法。本发明技术方案在于结晶呋脲苄青霉素酸，其特征是用铜靶X-ray粉末衍射图，以29角、面间距d和相对强度1/1。表征如下2—thetadialue1/1。11.9407.4057±0.210016.1005.5004±0.25117.0605.1929±0.23323.3403.8080±0.130热重分析显示(德国NetzschTG-209):在177±rC开始大幅度重量减失，意味样品开始分解变化。上述晶体的制备方法，其特征在于呋脲苄青霉素酸溶液用碱液中和至PH=7-8，反应产物转移致水相中，有机溶剂萃取去除杂质后；水相加入有机溶剂并酸化调PH=2-2.5，反应产物转移到有机溶剂中，水洗除去水溶性杂质，用溶媒结晶法析出呋脲苄青霉素酸晶体。所述的呋脲苄青霉素晶体的制备方法，其特征在于所用碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、醋酸钠、氨水、三乙胺、异辛酸钠等碱。所述的呋脲苄青霉素酸晶体的制备方法，其特征在于所用酸为硫酸、盐酸、磷酸、醋酸等。所述的呋脲苄青霉酸晶体的制备方法，其特征在于溶媒结晶所用溶剂为烷烃类环己烷、取代环己垸、正己垸、异己烷、戊烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、石油醚等；醚类如乙醚、二甲醚、异丙醚、四氢呋喃、二氧六环等；酮类如丙酮、丁酮等；醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等；酯类如乙酸乙酯等；其它溶剂如DMF、DMA、DMS0等以及其二元或三元混合体系。本发明的有益效果在于通过X-my和热重分析、含量、水分等测定，确定了呋脲苄青霉素酸的晶体形式。该结晶纯度高、性质稳定，方便运输和储存，具有很好的工业适用性，本发明连续五批实验所得产品检验数据见下表；以此呋脲苄青霉素酸为原料来制备呋脲苄青霉素钠盐或钾盐，得到的产品质量好，主要是含量高，其它杂质明显少，通常最大单一杂质不超过1%。我们通过质量研究，更改检验方法，采用更为精确和先进的HPLC方法进行含量测定，研究结果显示市售产品含量用HPLC方法进行测定，含量低于60%，有的甚至为40%多，而我们研制的呋苄青霉素酸含量高，在96%以上，转为钠盐后含量在90%以上。呋脲苄青霉素酸检验数据表<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>图i是本发明的结晶呋脲苄青霉素酸的x-射线粉末衍射图，其测定条件是使用D/max-IIIADIFFRATOMETER(RIGAKUCORPORATION,JANPAN)X-衍射仪，用Cu、Kcil，入4.54056A射线测量呋脲苄青霉素酸晶体的X-射线粉末衍射图。具体实施例以下实施例具体说明本发明方案，但本发明不局限于此。呋脲苄青霉素酸制备实施例一按照USP3959258的合成方法制得0.148mol/L呋脲苄青霉素酸乙酸乙酯溶液300mL，冰盐浴冷却至0°C，滴加0.5mol/L的碳酸钠溶液使PH=7左右，，搅拌10min，静置分相，除去乙酸乙酯，水相移入反应瓶中，加入乙酸乙酯200mL，滴加3N盐酸调节PH=2.5,搅拌10min，静置分相；用50mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，加入无水硫酸镁干燥。过滤，搅拌下滴加石油醚100mL，养晶30min;然后继续滴加200mL石油醚，搅拌2小时。冰水浴至5"C，过滤，浆洗滤干，真空干燥得产品，收率为89.2%。使用D/max-IIIADIFFRATOMETER(RIGAKUCORPORATION,JANPAN)X-衍射仪，用Cu、Kci1，入4.54056A射线测量，所得X-射线粉末衍射图(见附图1)按2e、d-面间距和大于40%的相对强度表示如下<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>热重分析显示(德国NetzschTG-209):在177'C开始大幅度重量减失，意味样品开始分解变化。红外图谱显示(德国BrukerEQUIN0X-55,傅里叶变换红外光谱仪，KC1压片法)在3275cm-l、2976cm-1、1776cm-1、1693cm-1、1661cm-1、1521cm_l、1488cm-1、1284cm-1、1230cm-1、1173cm-1、1112cm-1、1011cm_l、946cm_l、884cm-1、853cm-1、764cm-1、735cm-1、694cm-1、652cm-1、596cm-1、536cm-1、484cm-l有较强吸收。实施例二按照实施例一的合成方法制备得反应产物为0.137mol/L呋脲苄青霉素酸二氯甲烷溶液300mL，将得到的呋脲苄青霉素酸二氯甲烷溶液冰盐浴冷却至0°C，滴加0.5mol/L的碳酸氢钠溶液使ra二7左右，搅拌10min，静置分相，水相移入反应瓶中，加入二氯甲烷200mL,0。C以下滴加2N硫酸调节ra^2，搅拌10min，静置分相；水相用50mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相，加入无水硫酸镁干燥。过滤，搅拌下滴加100mL异丙醚养晶30min，然后再滴加200mL异丙醚，搅拌2小时。冰水浴至5'C，过滤，浆洗滤干，真空干燥得产品，收率为86.3%。所测x-射线粉末衍射图同例一。实施例三按照(《中国药物化学杂志》2006,2，16(1)，51)的合成方法制得0.137mol/L呋脲苄青霉素酸三氯甲烷溶液300mL，冰盐浴冷却至0。C，缓慢滴加0.5mol/L的氢氧化钠溶液使PH-7左右，控温，再加入200mL冰水，搅拌10min，静置分相，水相移入反应瓶中，加入三氯甲垸200mL，冰盐浴冷却至O'C以下，缓滴加2N磷酸调节PH二2，搅拌10min，静置分相；水相用50mL三氯甲垸萃取一次，合并有机相，加入无水硫酸镁干燥。过滤，搅拌下滴加100mL异丙醇，养晶30min，然后继续滴加200mL异丙醇，搅拌2小时。冰水浴冷却至5°C，过滤，浆洗滤干，真空干燥得产品，收率为83.8%。所测X-射线粉末衍射图同例一。实施例四按照实施例一的合成方法制得0.148mol/L呋脲苄青霉素酸乙酸乙酯溶液300mL，冰盐浴冷却0。C，缓慢滴加0.5mol/L的氢氧化钾溶液使PI^7左右，控温，再加入200mL冰水，搅拌10min，静置分相，水相移入反应瓶中，加入乙酸乙酯200mL，冰盐浴冷却至(TC以下，缓滴加2N磷酸调节PH=2，搅拌10min，静置分相；水相用50rnL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，加入无水硫酸镁干燥。过滤，搅拌下滴加100mL乙醚，养晶30min，然后继续滴加200mL乙醚，搅拌2小时。冰水浴冷却至5"C,过滤，浆洗滤干，真空干燥得产品，收率为85.2%。所测X-射线粉末衍射图同例一。实施例五按照实施例一的合成方法制得0.152mol/L呋脲苄青霉素酸乙酸丁酯溶液300mL，冰盐浴冷却0。C，滴加lmol/L的氨水使ra二7左右，搅拌10min，静置分相，除去乙酸丁酯，水相移入反应瓶中，加入乙酸丁酯200mL，滴加3N盐酸调节ra^，搅拌10min，静置分相；用50mL乙酸丁酯萃取一次，合并有机相，加入无水硫酸镁干燥。过滤，搅拌下滴加石油醚100mL，养晶30min;然后继续滴加200mL石油醚，搅拌2小时。冰水浴至5。C，过滤，桨洗滤干，真空干燥得产品，收率为82.6%。所测X-射线粉末衍射图同例一。呋脲苄青霉素酸转钠应用实施例实施例一把llg的呋苄西林酸溶于20mL的甲醇中，冰浴下滴加溶解了6g异辛酸钠的异丙醇溶液，搅拌20min，加入0.25g的活性碳，继续搅拌30min。过滤，搅拌下向滤液滴加500mL异丙醇，养晶2h，冰浴至5°C。过滤，依次用异丙醇、异丙醚洗涤，35'C真空干燥，收率为97%，HPLC测定含量为93.5%。实施例二把llg的呋苄西林酸溶于20mL的甲醇中，冰浴下滴加溶解了3g碳酸钠的水溶液，搅拌20min，加入0.g的活性碳，继续搅拌30min。过滤，搅拌下向滤液滴加500mL异丙醇，养晶2h，冰浴至5X:。过滤，依次用异丙醇、异丙醚洗漆，35。C真空干燥，收率为95%，HPLC测定含量为92.5%。权利要求1.呋脲苄青霉素晶体，其特征是使用Cu-Kα射线粉末衍射图，以2θ角、面间距d和相对强度I/I0表征如下<table-cwuid="table1"><tablewidth="460"><tgroupcols="3"><thead></column></row><row><column><entrycolwidth="33%"morerows="1"morelines="1"><p>2-theta</p></entry><entrycolwidth="42%"morerows="1"morelines="1"><p>d-value</p></entry><entrycolwidth="25%"morerows="1"morelines="1"><p>I/I0</p></entry></column></row></thead><tbody></column></row><row><column><entrycolwidth="33%"morerows="1"morelines="1"><p>11.940</p></entry><entrycolwidth="42%"morerows="1"morelines="1"><p>7.4057±0.2</p></entry><entrycolwidth="25%"morerows="1"morelines="1"><p>100</p></entry></column></row></column></row><row><column><entrycolwidth="33%"morerows="1"morelines="1"><p>16.100</p></entry><entrycolwidth="42%"morerows="1"morelines="1"><p>5.5004±0.2</p></entry><entrycolwidth="25%"morerows="1"morelines="1"><p>51</p></entry></column></row></column></row><row><column><entrycolwidth="33%"morerows="1"morelines="1"><p>17.060</p></entry><entrycolwidth="42%"morerows="1"morelines="1"><p>5.1929±0.2</p></entry><entrycolwidth="25%"morerows="1"morelines="1"><p>33</p></entry></column></row></column></row><row><column><entrycolwidth="33%"morerows="1"morelines="1"><p>23.340</p></entry><entrycolwidth="42%"morerows="1"morelines="1"><p>3.8080±0.1</p></entry><entrycolwidth="25%"morerows="1"morelines="1"><p>30</p></entry></column></row></tbody></tgroup></column></row><table></table-cwu>。2、权利要求1所述的呋脲苄青霉素晶体，其特征在于热重分析显示在177士rc开始大幅度重量减失，样品分解。3、权利要求1所述的呋脲苄青霉酸晶体的制备方法，其特征在于呋脲苄青霉素酸溶液用碱液中和至ra=78，反应产物转移致水相中，有机溶剂萃取去除杂质后；水相加入有机溶剂并酸化调m=22.5，反应产物转移到有机溶剂中，水洗除去水溶性杂质，加入其它极性不同的有机溶媒析出呋脲苄青霉素酸晶体。4、权利要求3所述的呋脲苄青霉酸晶体的制备方法，其特征在于所用碱为:碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、醋酸钠、氨水、三乙胺、异辛酸钠等。5、权利要求3所述的呋脲苄青霉酸晶体的制备方法，其特征在于所用酸为:硫酸、盐酸、磷酸、醋酸等。6、权利要求3所述的呋脲苄青霉酸晶体的制备方法，其特征在于溶媒结晶所用溶剂为烷烃类环己垸、取代环己烷、正己烷、异己烷、戊烷、二氯甲垸、三氯甲烷、二氯乙烷、石油醚等；醚类如乙醚、二甲醚、异丙醚、四氢呋喃、二氧六环等；酮类如丙酮、丁酮等；醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等；酯类如乙酸乙酯等；DMF、DMA、DMSO等以及上述溶剂的二元或三元混合体系。全文摘要本发明公开了一种呋脲苄青霉素晶体及其制备方法，以α射线粉末衍射图谱表征其晶体。该结晶是由呋脲苄青霉素酸溶液用碱液中和，萃取去除杂质后，再酸化调至产物等电点，水洗除去杂质，用溶媒结晶法析出呋脲苄青霉素酸晶体。本发明得到的呋脲苄青霉酸晶体性质稳定，方便运输和储存，具有很好的工业适用性。文档编号C07D499/00GK101245075SQ200710026939公开日2008年8月20日申请日期2007年2月14日优先权日2007年2月14日发明者沛于,叶海鸿申请人:广州白云山制药股份有限公司