一种化合物及其制备方法和用途及相应的靶向给药系统和化疗药物的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明属于化疗药物领域，具体地说，涉及一种治疗小细胞肺癌的药物化合物及 其制备方法和用途及相应的靶向给药系统和化疗药物。
【背景技术】
[0002] 小细胞肺癌(SCLC)的发病占所有肺癌中三分之一左右，其恶性程度高，占肺癌的 10%~15%，具有进展快，诊断后很快就发生远处转移等特点，几乎2/3的SCLC患者确诊时 已处于晚期。目前化疗仍然是主要的治疗方法，初期治疗时患者对化疗和放疗均相当敏感， 但大部分患者仍在2年内复发并因全身转移而死亡。在过去数十年时间里，其治疗方案并没 有得到显著改变，患者总体5年生存率小于7 %。根据2013年5月的中国医科大学研究生学位 论文"拓扑替康联合对比依托泊苷联合顺铂方案一线治疗广泛期小细胞肺癌的回顾性研 究"指出，小细胞肺癌的CAV(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱)方案目前发展为依托泊苷与顺铂 联合化疗方案。
[0003] 近年来，研究者尝试采用多项化疗方案及新的细胞毒药物获准用于复发性SCLC的 治疗评价，其中鲜有临床应用前景良好的药物。对于身体状况许可的SCLC复发患者，应接受 二线及以上化疗。拓扑替康是惟一获美国食品药品管理局(FDA)批准用于SCLC的二线治疗 药物，但其有效性也仅仅与CAV方案相当。在Agelaki等报道的I期临床研究中（"A phase I clinical trial of weekly oral topo-tecan for relapsed small cell lung cancer ，Cancer Chemotherapy and Pharmacology，2013April，72( 1))，分析了复发性 SCLC患者每周口服拓扑替康的剂量限制性毒副反应(DLT)以及最大耐受剂量(MTD)。18例患 者在第1、8、15天口服拓扑替康，每28天为1个疗程。初始剂量为3mg/m 2，之后以0.5mg/m2的 剂量递增，直至MTDJ3例患者作为二线治疗，5例患者作为三线或三线以上治疗。结果显示， DLT为4.5mg/m2，MTD为4mg/m2。DLT包括II -III度中性粒细胞减少以及II度血小板减少。最常 见毒副反应为Π -ΙΙΙ度中性粒细胞减少(27.8%)，II-III度贫血(33.3%)，11度血小板减 少（16.7% )以及II-III度发热(44.4% )。研究结果是拓扑替康有效率为11.1 %，中位无进 展生存期(PFS)为2.3个月，中位生存期(0S)为5.1个月。该研究结果证实，即便是唯一获得 美国FDA批准的二线小细胞肺癌治疗药物，其有效率也仅仅在10 %左右，且有严重的血液和 骨髓毒副作用。
[0004] 不同类型药物联合使用可克服耐药问题，目前SCLC的靶向治疗有所进展，但迄今 为止尚未获得理想的治疗药物。现在目前针对复发性SCLC的治疗的临床药物中，除了拓扑 替康及氨柔比星，大多数药物未进行大样本的随机对照研究。此外，药物联合治疗对少数患 者虽然有效，尤其对于难治复发患者有效，但对于临床状态差的患者是不适合的。且难治复 发患者的有效率并不高，即便是在效果比较好的Jacot研究中，在1992年9月至2010年8月间 纳入的70例患者中，55例患者获得客观缓解，但也只有10 %疾病稳定。中位生存期也仅仅为 3.9个月。且III-IV度毒副反应的发生比较高，主要为血液系统：中性粒细胞减少(71%)，血 小板减少(23% )以及贫血(22% )。
[0005] 虽然国际上针对SCLC的生物靶向治疗药物进行了一些研发，但是目前还未有进入 临床试验阶段的突破进展，仅在理论上提示对小细胞肺癌可能具有潜在的治疗前景。
[0006] 总之，在国际上和国内，小细胞肺癌缺乏切实有效，可明显延长患者生存期的药 物，更谈不上治愈。因此，基于新型机制研发高效的抗小细胞肺癌药物，提高小细胞肺癌的 缓解率和延长生存期，是肿瘤治疗领域和抗肿瘤药物研发的当务之急。
【发明内容】
[0007] 针对上述小细胞肺癌治疗有效率不高，毒副反应的发生高，所以急需研发高效低 毒的小细胞肺癌治疗药物的问题，本发明突破性的发现了一种老药新用并予以药物合成改 进。结果，发明人惊喜地发现了一种可高效针对小细胞肺癌进行靶向治疗的药物。
[0008] 本发明第一方面的技术方案提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在 于，所述化合物具有式I:
[0009] 其中R为选自乙酰氧基、丙酰氧基、丙烯酰氧基的酰氧基。所述化合物可用于治疗 小细胞肺癌。
[0010]在该技术方案中，所述化合物的分子量在367-382的范围。
[0011] 在优选的技术方案中，所述酰氧基为乙酰氧基。
[0012] 在该技术方案中，所述化合物的分子量在367-368的范围。
[0013] 在该技术方案中，所述化合物的NMR可为：
[0014] 4^1^(40010^,0)(:13)39.03(8,110,8.85((1,1^ = 8.01^),8.34(8,110,8.20-8.24(dd，2H，J = 8.0Hz，J = 4.0Hz)，7.96(d，lH，J = 2.4Hz)，7.52-7.56(dd，2H，J = 8.0Hz，J = 4.0Hz)，7.15,7.18(d，lH，J = 12.0Hz)，2.36(s，3H)。
[0015] 本发明第二方面的技术方案提供了上述式I的化合物在制备用作治疗小细胞肺癌 的化疗药物中的用途。
[0016] 在该技术方案中，所述治疗小细胞肺癌的化疗药物包含靶向给药系统，所述靶向 给药系统为选自脂质体、毫微粒、毫微球、复合型乳剂、或固体脂质纳米粒的靶向药物载体 包载的剂型。
[0017] 本发明第三方面的技术方案提供了一种靶向给药系统，其特征在于，包含药物有 效量的上述式I的化合物，所述靶向给药系统为选自脂质体、毫微粒、毫微球、复合型乳剂、 或固体脂质纳米粒的靶向药物载体包载的剂型。所述药物的药物有效量在本领域技术人员 可以是根据患者情况判定，在〇.5-2g/日的范围，可选在0.55-1.95g/日的范围，或0.6-1.9g/日的范围，或0.65-1.85g/日的范围，或0.7-1.8g/日的范围，或0.75-1.75g/日的范 围，或0.8-1.7g/日的范围，或0.85-1.65g/日的范围，或0.9-1.6g/日的范围，或0.95-1.55g/日的范围，或1-1.5g/日的范围，或1.05-1.45g/日的范围，或1.1-1.4g/日的范围，或 1.15-1.35g/日的范围，或1.2-1.3g/日的范围，或1.23-1.25g/日的范围。
[0018] 本发明第四方面的技术方案提供了一种治疗小细胞肺癌的化疗药物，其包含药物 有效量的上述式I的化合物，或对应有效量的药学上可接受的盐或靶向给药系统。所述药物 的药物有效量在本领域技术人员可以是根据患者情况判定，在〇.5-2g/日的范围，可选在 0. 55-1.95g/日的范围，或0.6-1.9g/日的范围，或0.65-1.85g/日的范围，或0.7-1.8g/日的 范围，或0.75-1.75g/日的范围，或0.8-1.7g/日的范围，或0.85-1.65g/日的范围，或0.9-1.6g/日的范围，或0.95-1.55g/日的范围，或1-1.5g/日的范围，或1.05-1.45g/日的范围， 或1.1-1.4g/日的范围，或1.15-1.35g/日的范围，或1.2-1.3g/日的范围，或1.23-1.25g/日 的范围。
[0019] 本发明第五方面的技术方案提供了用于制备上述式I化合物的方法，其包括从N-(2-氯-4-硝基苯基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺经酸酐酰化，并由4-二甲氨基吡啶催化酰化的 步骤。
[0020] 该技术方案中，还包括从5-氯水杨酸和2-氯-4-硝基苯胺制备N-(2_氯-4-硝基苯 基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的步骤。在该技术方案中，所述酸酐优选为乙酸酐。
【附图说明】
[0021 ] 图1为本发明合成的化合物NIC-1 (0.041μΜ-3.3μΜ)和对照药品N-(2-氯-4-硝基苯 基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺与空白对照比较，经培养24h对悬浮jurkat细胞系的细胞活性的 抑制作用比较图，横坐标为给药的药物浓度，纵坐标为被试药物与不给药空白对照的吸光 度0D值的差。
[0022] 图2为本发明合成的化合物ΝΙ(Μ(0.041μΜ-10μΜ)和对照药品N-(2-氯-4-硝基苯 基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺与空白对照比较，经培养48h对悬浮jurkat细胞系的细胞活性 的抑制作用比较图，横坐标为给药的药物浓度，纵坐标为被试药物与不给药空白对照的吸 光度0D值的差。
[0023] 图3为本发明合成的化合物ΝΙ(Μ(0.041μΜ-10μΜ)和对照药品N-(2-氯-4-硝基苯 基)-5-氯-2-羟基