酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤 维素钠、泡腾崩解剂的一种或几种的组合物。
[0038] 根据本发明的药物组合物，其中，所述的药物组合物可以为固体口服制剂、液体口 服制剂或注射剂。优选地，所述固体口服制剂包括分散片、肠溶片、阻嚼片、口崩片、胶囊或 颗粒剂;所述液体口服制剂包括口服溶液剂;所述注射剂包括注射用水针、注射用冻干粉 针、大输液或小输液。
[0039] 本发明还提供了上述晶型或按照本发明的上述方法制备的晶型在制备用于抗血 小板聚集的药物组合物中的用途。另外，本发明还提供了上述晶型或按照本发明的上述方 法制备的晶型在制备用于治疗因抗血小板聚集而引起的冠状动脉综合征、心肌梗死、心肌 缺血、心脑血管疾病的药物组合物中的用途。本发明人已通过对小鼠血小板聚集抑制作用 实验证实，本发明的式（I)化合物的晶型有明显的抗ADP诱导的血小板聚集作用，因此其可 以用来预防或治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征、心肌梗死、心肌缺血等心脑血 管疾病。
[0040] 本发明的晶型在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在10mg-500mg范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明晶型的剂量可由医生根据有关的情况 来决定。这些情况包括:被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症 状的严重程度等。
[0041]与通过直接蒸干溶剂（如二氯甲烷)方式得到的式（I)化合物的白色固体产物相 比，本发明所制备的晶型在批次间具有良好的外观稳定性和重现性。例如，本发明人通过实 验发现，该晶型在连续制备7批的批次范围内，其外观是稳定的，均是正常的白色固体，且经 测定每批均是稳定的晶型(测试结果如表1所示）。
[0042]表1晶型稳定性试验
[0043]
[0044]
[0045] 此外，本发明的晶型还具有良好的长期保存稳定性。例如，本发明人通过实验验 证，该晶型为期三个月的对光、热、湿的稳定性实验中，其杂质没有明显增加，因而具有更为 良好的长期贮存稳定性。
[0046] 基于上述特征，本发明的晶型可以作为式（I)化合物原料药的稳定供给源，更适于 工业化生产。
[0047] 同时，鉴于本发明的晶型具有较好的长期稳定性，可以肯定，以其为原料制得的制 剂应该具有更长的有限期限，同时对保存条件的要求也更低。
【附图说明】
[0048] 以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
[0049]图1示出了通过专利CN102241690方法制得晶型的X射线粉末衍射图谱；
[0050]图2示出了通过专利CN104098586方法制得晶型的晶胞分子堆积图；
[00511图3示出了通过专利CN104098586方法制得晶型的X射线粉末衍射图谱；
[0052]图4示出了晶型VI的X射线粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0053]下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是 用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
[0054]本部分对本发明试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性的描述。虽然为 实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽 可能详细描述。本领域技术人员清楚，在上下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操 作方法是本领域公知的。
[0055]结合以下实施例，本发明对晶型的测定条件如下：
[0056]用D/Max-2500型X-射线衍射仪测定，测定条件:CuKa，40KV，100mA，其图谱具有的 衍射角(2Θ)，晶面间距(d值)和强度（％)如附图3所示，2Θ的误差为0.2。
[0057]熔点测定：
[0058] 仪器:YTR-3型熔点仪(购自天津大学精密仪器厂）
[0059]高效液相色谱(HPLC)条件：
[0060]色谱柱：Ci8,150mmX 4.6mm，5um [0061 ] 流动相：甲醇：水：乙酸=70:30:0 · 25
[0062] 波长：230nm
[0063] 流速：0.8ml/min
[0064] 进样量：10uL
[0065] 柱温：35 Γ
[0066] 仪器：
[0067]普析通用L6液相色谱仪
[0068] 日立L-7250自动进样器
[0069] 普析通用LC Win色谱工作站
[0070] 实施例1
[0071] 本实施例用于说明本发明的（5-(2-腈基苄基)-4,5，6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡 啶-2-基）乙酸酯的晶型及其制备过程。
[0072] 制备（5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7_四氢噻吩并[3,2-(：]吡啶-2-基）乙酸酯作为原 料。其制备过程可以参照中国发明专利公开CN102241690中记载的反应流程。例如，其反应 流程可以为：
[0073] 中间体i的制备：
[0074]
[0075] 在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入5，6，7，7a_四氢噻吩并[3，2-c ]吡啶-2(4H)_酮19.2g，用70mL乙腈将其溶解，搅拌下冷却至-10°C，加入无水碳酸钾41.5g。将2-氰 基溴苄19.6g分批加入反应体系中，加毕升温至45°C继续反应4h(板层显示反应完全）。过 滤，滤液蒸干溶剂乙腈，加入50mL二氯甲烷，用3 X 50mL水洗涤反应液，分取二氯甲烷层，用 无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得黄色油状产物22.6g(HPLC:97.2%)。 Rf = 0.47[单点，展开剂:v(石油醚）：v(乙酸乙酯）=1:2]<^，111/2:270.0(1〇。
[0076] 式（I)化合物(5-(2-腈基苄基)_4,5,6,7_四氢噻吩并[3,2_c]吡啶-2-基）乙酸酯 的制备：
[0077]
[0078] 在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入2.7g上述制得的中间体1，用lOmL二 氯甲烷将其溶解，搅拌下加入氢氧化钠1.2g。将反应体系冷却至-20°C，将1.02g乙酸酐分批 加入反应体系。加完，于室温下继续搅拌反应lh(板层显示反应完全）。用3X15mL水洗涤反 应液，分取二氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，柱分离，即得白 色固体产物(冊1^(： :99.6%)。1^ = 0.58[单点，展开剂：v(石油醚）：v(乙酸乙酯）=4:1]^ NMR(DMS0-d6,400MHz)S:2.253(s，3H)，2.700(s，2H)，2.767~2.780(d，2H)，3.402(s，2H)， 3.816(s，2H)，6.421(s，lH)，7.452 ~7.489(t，lH)，7.606~7.625(d，lH)，7.660~7.697(t， 1!〇,7.803~7.822((1，1!〇。]^，111/2 :312.0(]\〇。
[0079] 对上述所得的白色固体产物（5_( 2-腈基苄基）-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡 啶-2-基）乙酸酯进行X射线粉末衍射(PXRD)表征，其PXRD图谱如图1所示。重复上述制备方 法，测定所得的白色固体产物的熔点均为85-85.5°C。
[0080] 本发明晶型的制备：
[0081] 取3g上述方法制得的白色固体(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-(：]吡 啶-2-基）乙酸酯，加入6ml的石油醚-乙酸乙酯的混合液（乙酸乙酯占混合液总体积的 50%)，在搅拌下加热至75°C，使其全部溶解，过滤，取滤液;将所得滤液在室温下放置lh析 晶，过滤收集结晶，干燥，得到本发明的晶体2.95g。
[0082] 测得该晶型的熔点为88.2-88.5°C，使用HPLC测得该晶型的纯度为99.9%。
[0083] 实施例2
[0084] 本实施例用于说明本发明的（5-(2-腈基苄基)_4,5，6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡 啶-2-基）乙酸酯的晶型及其制备过程。