蔗糖-6-酯的氯化的制作方法

蔗糖-6-酯的氯化的制作方法
【专利摘要】提供了一种用于氯化蔗糖?6?酰化物以生产4,1′,6′?三氯?4,1′,6′?三脱氧?乳蔗糖?6?酰化物的方法，其中，所述方法包括以下步骤(i)?(v)：(i)提供包含蔗糖?6?酰化物的第一组分；(ii)提供包含氯化剂的第二组分；(iii)合并所述第一组分和所述第二组分以得到混合物；(iv)加热所述混合物达一定的加热时间段，以在蔗糖?6?酰化物的4，1′和6′位置提供蔗糖?6?酰化物的氯化；(v)淬灭所述混合物以生产4,1′,6′?三氯?4,1′,6′?三脱氧?乳蔗糖?6?酰化物；其中，所述第一组分和所述第二组分中的至少一种包含反应溶媒，并且所述反应溶媒包含叔酰胺；和其中，在步骤(iv)的至少一部分加热时间段期间所述混合物包含共溶剂，其中，所述共溶剂包含全氟辛烷。
【专利说明】
蔗糖-6-酯的氯化
技术领域
[0001 ]本发明涉及一种用于生产三氯鹿糖(sucralose)的改进的方法。具体地，本发明涉 及一种用于氯化蔗糖-6-酰化物以得到三氯蔗糖-6-酰化物的方法。蔗糖-6-酰化物和三氯 蔗糖-6-酰化物在生产三氯蔗糖中为重要的中间体。
【背景技术】
[0002]在反应溶媒中用于由包含鹿糖-6-酰化物的进料物流生产三氯鹿糖（sucralose) 中间体和三氯蔗糖的方法为已知的。例如，EP 0409549公开了一种在叔酰胺反应溶媒中氯 化蔗糖-6-酰化物的方法，以生产三氯蔗糖-6-酰化物，例如三氯蔗糖-6-乙酸酯。大量过量 的酰氯9acid chloride)(例如光气(phosgene))在该过程中用作氯化剂。在氯化反应之后， 使用合适的碱淬灭过量的氯化剂，从而形成碱的氯化物盐。因此，所得到的产物流包含三氯 鹿糖 _6_酰化物、叔酰胺反应溶媒、水和盐。
[0003] 由包含三氯蔗糖-6-酰化物、叔酰胺反应溶媒、水和盐的产物流得到三氯蔗糖的已 知的方法在EP 0708110中公开，其不包括分离三氯蔗糖-6-酰化物中间体。该方法包括在除 去叔酰胺反应溶媒之前或之后使三氯蔗糖-6-酰化物脱酰化，随后分离三氯蔗糖。通过蒸汽 汽提进行除去叔酰胺(其通常为二甲基甲酰胺[DMF])。萃取三氯蔗糖的其它方法为已知的， 例如，在US 8,212,022中。
[0004] 用于制备蔗糖-6-酰化物原料用于氯化为三氯蔗糖-6-酰化物的方法为已知的，例 如，在US 4,950,746;US 4,889,928;US 5,023,329;US 5,089,608;US 5,034,551;US 5， 470,969;US 5,440,026;US 6,939,962;和US 2007-0227897中。
[0005] 氯化蔗糖-6-酰化物以得到三氯蔗糖-6-酰化物的其它方法为已知的，例如，在US 4,380,476;US 2006-0205936;US 7,932,380;和US 2007-0100139中。
[0006] 当叔酰胺（例如DMF)用作氯化的反应溶剂时，已知在反应介质中包括共溶剂，例 如，在US 2011-087018;TO 2011-045565;US 2012-0077972;和US 2012-0095199;以及在EP 0409549 中。
[0007] 氯化碳水化合物(例如蔗糖-6-酰化物）的其它方法在WO 2012/071385和WO 2013/ 056128中已知的。这两个文件公开了用于氯化碳水化合物的多种溶剂和共溶剂。
[0008] 虽然制备二氯鹿糖以及氯化鹿糖-6_酰化物以得到二氯鹿糖_6_酰化物的方法为 已知的，但是它们可能保留修改氯化反应的范围。

【发明内容】

[0009] 根据本发明的第一方面，提供了
[0010] 1) 一种用于氯化蔗糖-6-酰化物以生产4，1'，6'_三氯-4，Γ，6'_三脱氧-乳蔗糖- 6-酰化物的方法，其中，所述方法包括以下步骤(i)-(v):
[0011] (i)提供包含蔗糖-6-酰化物的第一组分；
[0012] (ii)提供包含氯化剂的第二组分；
[0013] (iii)合并所述第一组分和所述第二组分以得到混合物；
[0014] (iv)加热所述混合物达一定的加热时间段，以在蔗糖-6-酰化物的4, Γ和6'位置 提供蔗糖-6-酰化物的氯化；
[0015] (V)淬灭所述混合物以生产4，1'，6'_三氯-4，Γ，6'_三脱氧-乳蔗糖-6-酰化物；
[0016] 其中，所述第一组分和所述第二组分中的至少一种包含反应溶媒，并且所述反应 溶媒包含叔酰胺;和
[0017] 其中，在步骤（iv)的至少一部分加热时间段期间，所述混合物包含共溶剂，其中， 所述共溶剂包含全氟辛烷。
[0018] 本发明还提供了：
[0019] 2)根据1)所述的方法，其中，所述第一组分和所述第二组分二者包含所述反应溶 媒；
[0020] 3)根据1)或2)所述的方法，其中，所述共溶剂存在于所述第一组分中；
[0021] 4)根据1)或2)所述的方法，其中，所述共溶剂存在于所述第二组分中；
[0022] 5)根据1)或2)所述的方法，其中，所述共溶剂在步骤(iii)期间加入到混合物中；
[0023] 6)根据1)或2)所述的方法，其中，所述共溶剂在步骤(iii)之后并且在步骤（iv)之 前加入到混合物中；
[0024] 7)根据1)或2)所述的方法，其中，所述共溶剂在步骤(iv)期间加入到混合物中；
[0025] 8)根据1)_7)中任一项所述的方法，其中，所述混合物包括相转移催化剂。
[0026] 9)根据1)_8)中任一项所述的方法，其中，所述共溶剂由全氟辛烷组成。
[0027] 10)根据1)-9)中任一项所述的方法，其中，在步骤(iv)期间所述混合物是均质的， 具有两个液相，即富含共溶剂的相和含少量共溶剂的相。
[0028] 11)根据10)所述的方法，其中，在步骤（iv)之后并且在步骤(V)之前，将所述富含 共溶剂的相与所述混合物分离。
[0029] 12)根据1)_8)中任一项所述的方法，其中，所述共溶剂另外包含其它共溶剂，优选 环丁讽(sulfolane)。
[0030] 13)根据12)所述的方法，其中，所述共溶剂由全氟辛烷和环丁砜组成。
[0031] 14)根据12)或13)所述的方法，其中，在步骤（iv)期间所述混合物是均质的，具有 两个液相，即富含全氟辛烷的相和富含环丁砜的相。
[0032] 15)根据14)所述的方法，其中，在步骤（iv)之后并且在步骤(V)之前，将所述富含 全氟辛烷的相与所述混合物分离。
[0033] 16)根据12)-15)中任一项所述的方法，其中，在步骤（iv)之后并且在步骤(V)之 前，加入抗溶剂，从而产生固相和液相，其中，所述固相包括氯化的碳水化合物产物。
[0034] 17)根据16)所述的方法权利要求，其中，将所述固相与所述液相分离。
[0035]本发明还提供了进一步包括将至少一部分所述4，Γ，6 ' -三氯-4，Γ，6 ' -三脱氧-乳蔗糖-6-酰化物转化为三氯蔗糖;和分离和纯化三氯蔗糖的步骤的方法。
[0036]通过以下对本发明的优选实施方式的描述(仅通过举例的方式），以及参考附图， 本发明的其它特征和优点将变得显而易见。
【具体实施方式】
[0037] 4，Γ，6 ' -三氯-4，Γ，6 ' -三脱氧-乳蔗糖-6-酰化物也可称为三氯蔗糖-6-酰化物 (sucralose-6-acylate)，使得4，Γ，6 ' -三氯-4，Γ，6 ' -三脱氧-乳鹿糖-6-乙酸酯也可称为 三氯鹿糖-6-乙酸酯(811〇瓜1〇86-6-3〇6七3七6)。本文使用这两个术语。
[0038] 蔗糖-6-酰化物可为用于在氯化反应期间保护6-羟基的任何酰化物。优选为脂族 酰化物或碳环芳族酰化物，更优选为苯甲酸酯或乙酸酯，最优选乙酸酯。
[0039] 本文使用的术语"反应溶媒"指其中实施氯化反应的稀释剂或溶剂。该术语意味着 指示溶媒可能不能完全溶解反应中的所有组分和产品混合物。取决于采用的氯化剂，可使 用多种类型的反应溶媒，并且可使用在氯化条件下稳定并且溶解原料、试剂和产物至少至 某些程度的任何反应溶媒。本发明的反应溶媒包含叔酰胺（tertiary amide)。叔酰胺反应 溶媒优选为DMF。在氯化反应期间叔酰胺反应溶媒(例如DMF)与总碳水化合物的重量比可为 约1.8:1至约13:1，或约2.5:1至约8:1。
[0040] 为了避免疑惑，以上"反应溶媒"不包括与氯化剂反应的任何部分。例如，如果氯化 剂为Arnold试剂(Arnold's reagent)并且反应溶媒为DMF，即使加入氯化剂作为原位反应 以形成Arnold试剂的光气，DMF的那些等价物不包括在用于计算与碳水化合物的比率的反 应溶媒的重量中。
[0041 ]在反应溶媒中可提供第一组分和/或第二组分。
[0042] 多种氯化剂可用于本发明，以氯化蔗糖-6-酰化物的4, Γ和6'位置。合适的实例包 括选自由光气、ArnoId试剂（也称为（氯亚甲基）二甲基鐵氯化物（（chIoromethylene) dimethyliminium chloride)，或（氯亚甲基）二甲基氯化铵（（chloromethylene) dime thy lammonium chloride))、氯氧化磷、五氯化磷、亚硫酰氯、草酰氯、甲磺酰氯、磺酰 氯、二光气(三氯甲基氯甲酸酯）和三光气（二(三氯甲基)碳酸酯）组成的组的那些。还可使 用技术人员已知的其它合适的氯化剂。优选，氯化剂为光气或Arnold试剂。
[0043] 相对于蔗糖-6-酰化物，氯化剂优选过量，并优选为大量地过量。对于每摩尔蔗糖- 6-酰化物，需要至少3摩尔当量的氯化剂，以氯化4，1'和6'位置;因此，过量的氯化剂为对于 每摩尔超过3摩尔当量的任何量。在一种优选的实施方式中，以每摩尔蔗糖-6-酰化物至少7 摩尔当量的量提供氯化剂。通常，氯化剂与蔗糖-6-酰化物的摩尔比为约7:1至约11:1。
[0044] 在步骤（iii)中将第一组分和第二组分合并。这通常在-15至55°C的温度下进行， 优选0至20°C的温度。典型的温度为15°C。
[0045] 当将第一组分和第二组分合并时，氯化剂与蔗糖-6-酰化物上的未经保护的羟基 反应。这方便地称为"第一阶段氯化"。例如，当氯化剂为Arnold试剂时，形成加合物。该加合 物在US 4，980，463的图2中作为式3示意性显示，称该加合物为"0-烷基甲鑰氯化物中间体 (〇-alkylformiminuim chloride intermediate)"。该反应在约 15°C下是快速的。因此，不 特别限制保持所得到的混合物的时间。其可能是几分钟，例如5至30分钟，或者至多几小时， 例如5分钟至24小时。
[0046] 随后加热混合物，以在步骤(iv)中在蔗糖-6-酰化物的4, Γ和6'位置实现蔗糖-6-酰化物的氯化。这方便地称为"第二阶段氯化"。在该过程中，加合物转化为相应的氯化物。 在蔗糖加合物的4-位，发生立体化学的主要倒转。
[0047]多种反应条件可用于实现氯化。Walkup在美国专利4,980,463(其通过引用结合到 本文中）中公开例如两阶段过程，其中在两个不同的温度下进行氯化，不高于约85°C的温度 和至少约100°C但是不高于约130 °C的温度，以实现氯化。Fry在U.S. 2007/0100139(其通过 引用结合到本文中）中公开了一种方法，其中在75°C_100°C之间加热反应混合物，以实现氯 化。
[0048]总的来说，氯化反应的反应温度通常为85°C_130°C。典型的温度为95-100°C。使用 DMF作为反应溶媒和全氟辛烷作为共溶剂，由于混合物的挥发性，在大气压下超过100°C不 切实际。
[0049]氯化的反应时间取决于采用的温度，其中较低的温度需要较长的反应时间。通过 监测反应，对于给定的反应温度，技术人员可容易确定优化的反应时间。如果反应时间太 短，发生到4，Γ，6三氯-4，Γ，6三脱氧-乳蔗糖-6-酰化物的不足的转化。如果反应时间 太长，会发生过度氯化，导致提高水平的四氯化的副产物。典型的反应时间为1小时-24小 时。
[0050] 在氯化反应中存在共溶剂，并且共溶剂包含全氟辛烷。共溶剂可存在于第一和/或 第二组分中，或者可在第一和第二组分的合并期间加入，或者在两种组分合并之后加入。在 步骤(iv)的至少一部分加热时间段期间存在共溶剂。共溶剂可在步骤(iv)的整个加热时间 段期间存在。
[0051] "共溶剂"不意味着任何具体的限制，不是稀释剂或溶剂，除了反应溶媒以外，在其 中发生氯化反应。其应该与原料、试剂和反应产物相容到至少某些程度，并且不应妨碍氯化 反应。
[0052] 共溶剂可改进反应的效率和/或收率。
[0053]共溶剂包含全氟辛烷。共溶剂可基本上由全氟辛烷组成，或者可仅由全氟辛烷组 成。或者共溶剂可另外包含一种或多种其它共溶剂。共溶剂可另外包含环丁砜。共溶剂可基 本上由全氟辛烷和环丁砜组成，或者可仅由全氟辛烷和环丁砜组成。涉及使用环丁砜作为 共溶剂的方法在共同待审的申请PCT/GB2014/052498中描述，其通过引用而全文结合到本 文中。
[0054] 加入共溶剂环丁砜特别地可降低DMF至二甲基胺(DMA)的总体降解，该降解在氯化 反应的第二阶段发生（参见，例如，WO 2010/112813)。比起不含环丁砜的对照实验，已发现 在共溶剂环丁砜存在下，在氯化后淬灭的氯化的产物呈现较少的DMA。在淬灭的氯化的产物 中的DMA通常和环丁砜与DMF的比率成反比。
[0055] 其它共溶剂通常为质子惰性溶剂，并且可为非极性质子惰性溶剂。其它共溶剂的 沸点可高于50°C，并且可与反应溶媒和/或与氯化混合物不混溶。
[0056] 共溶剂(例如全氟辛烷)与反应溶媒(例如DMF)的重量比可为0.1:1-3:1，或0.2:1-2:1，或0.3:1-1:1。该比率通常为约0.5:1。
[0057](反应溶媒+共溶剂）与碳水化合物的比率应优选小于15:1。如果反应比这比率更 稀释地实施，则收率可能不利地受到影响。
[0058]可选择反应溶媒和共溶剂并且以使得在步骤（iv)中在加热时间段期间氯化混合 物是均质的的量存在，也就是，氯化混合物包含两个液相。一个相(如果反应溶媒为DMF并且 共溶剂为全氟辛烷，其通常为较低相)将主要包含全氟辛烷，并且在本文中称为富含共溶剂 的相。另一相定义为含少量共溶剂的相(cosolvent-poor phase)。反应溶媒可与共溶剂不 混溶。
[0059] 在共溶剂另外包含环丁砜的情况下，反应溶媒可与环丁砜混溶，并且与共溶剂的 全氟辛烷组分不混溶。在这样的情况下，主要包含全氟辛烷的相在本文中称为富含全氟辛 烷的相。另一相称为富含环丁砜的相，并且主要包含环丁砜共溶剂、反应溶媒和氯化的碳水 化合物产物(当产物在溶液中时）。
[0060] 如果期望的话，相转移催化剂可包括在混合物中。相转移催化剂可与共溶剂一起 包括。或者相转移催化剂可与共溶剂单独加入，在这种情况下，其可在第一组分中、在第二 组分中，或者在步骤(iii)期间，或者在步骤（iii)之后并且在步骤（iv)之前加入。相转移催 化剂为本领域已知的。相催化剂可为季铵或磷盐，例如其卤化物盐，例如氯化物盐。合适的 催化剂为Starks催化剂(Aliquat 336)，其为含有C8(辛基）和Ciq(癸基)链的混合物的季铵 盐，其中C 8为主要的。已知Starks催化剂能将环己烯催化氧化为1，6_己二酸，作为硝酸或高 锰酸钾的传统氧化方法的替代。其它合适的相转移催化剂包括，例如，季烷基、芳基或混合 烷基-芳基卤化铵，例如苄基三乙基氯化铵、苄基三丁基氯化铵、三丁基甲基氯化铵、苄基三 甲基氯化铵、四丁基氯化铵、甲基三辛基氯化铵;冠醚(crown ethers)，例如18-冠-6和二苯 并-18-冠-6;季烷基、芳基或混合烷基-芳基卤化磷，例如三己基十四烷基氯化磷、四苯基氯 化磷和十六烷基三丁基氯化磷;咪唑鐵卤化物盐（imidazolium halide salts)，例如1-丁 基-2，3-二甲基咪唑鑰氯化物、1-丁基-3-甲基咪唑鑰氯化物、1，2-二甲基咪唑鑰氯化物和 2_氯-1,3-二甲基咪唑啉鐵氯化物;和P比啶鐵卤化物盐(pyridinium halide salts)，例如 1-己基吡啶鑰氯化物。在相转移催化剂中，烷基通常为具有1-10个碳原子的烷基;芳基通常 为具有6-10个碳原子的芳基，并且优选为苯基;咪唑鑰卤化物盐通常在咪唑部分上被1-3个 选自刚才定义的烷基、刚才定义的芳基和卤素(优选氟、氯或溴)取代基取代，并且卤化物优 选为氯化物;和吡啶鑰卤化物盐通常在吡啶部分上被1-2个取代基取代，包括在吡啶的1-位 上的1个取代基，所述取代基选自刚才定义的烷基、刚才定义的芳基和卤素（优选氟、氯或 溴），并且卤化物优选为氯化物。
[0061] 当使用相转移催化剂时，则混合物可为三相的，例如在步骤(iii)中在氯化剂与蔗 糖-6-酰化物合并后，在步骤(iv)中加热期间，或二者。混合物可变为两相，例如在步骤(iv) 中加热期间，或者在步骤(iv)中加热后但是在步骤(v)中淬灭之前，或二者。
[0062] 一旦氯化反应已进行至期望的完成阶段，存在可采用的多个程序来淬灭反应，除 去反应溶媒和/或共溶剂，并且使材料向前，以生产三氯蔗糖。
[0063] 在本发明的方便的实施方式中，在氯化淬灭前，可将富含共溶剂的相与其余的反 应混合物分离，也就是，在步骤（iv)之后并且在步骤(V)之前。这是一种特别有用的方式，其 中可分离和隔离全氟辛烷共溶剂，用于回收和再利用。
[0064] 如果期望的话，在淬灭前通过蒸馏，可从混合物直接除去一部分反应溶媒（以及共 溶剂，如果还未除去）。所得到的蒸馏物通常主要由包含叔酰胺以及一些酸(通常为HCl，特 别是当光气或Arnold试剂用作氯化剂时）的反应溶媒组成。根据在WO 2010/109189中描述 的程序可实施去除，其通过引用而全文结合到本文中。
[0065] 反应溶媒（以及共溶剂，如果还未除去)可通过蒸馏除去。该蒸馏可在减压下进行， 通常为1托-200托（0.13-26.71^^)，或10托-100托（1.3-13.31^^)，或35托-65托（4.7-8·7kPa)〇
[0066] 除去反应溶媒（以及共溶剂，如果还未除去）可在40°C-150°C，或50°C-90°C的内温 下进行。除去叔酰胺可采用间歇或连续方式进行。在间歇方式中，去除叔酰胺可经1小时-24 小时的时间段进行。所需的温度、压力和时间相互关联，根据所用的过程和设备的操作要 求，技术人员可以确定优化条件。总的来说，去除尽可能快地进行。如果较长的时间段用于 去除，则通常使用较低的温度，使得碳水化合物降解最小化。
[0067]在氯化后，无论是否除去反应溶媒和/或共溶剂的任何部分，可例如用碱淬灭混合 物，以提供三氯蔗糖-6-酰化物和碱的酸式盐。
[0068]多种不同的碱可用于淬灭。可用于淬灭的碱包括碱金属或碱土金属氢氧化物或氢 氧化铵。作为碱金属氢氧化物，氢氧化钠和氢氧化钾特别合适。作为碱土金属氢氧化物，氢 氧化钙特别合适。用于淬灭的最常用的碱为氢氧化钠，由于其容易可得和低成本。技术人员 已知的其它碱也可用于淬灭。可用碱的含水溶液实施淬灭。含水溶液可含有约5重量％ -约 50重量％，通常约8重量％ -约40重量％的碱。在这些范围内，碱的溶液可为〃浓缩的〃或〃稀 释的"。如果碱的溶液为浓缩的，则研究盐的沉淀，在这种情况下，合适的浓度为13-50重 量％，或25-45重量％，或约35重量％。如果碱的溶液为稀释的，不研究盐的沉淀，在那种情 况下，合适的浓度为5-15重量％，或8-13重量％，或10-11重量％。
[0069] 在淬灭期间，可控制混合物的pH，由于当发生淬灭时可期望脱酰化应最小化。通过 控制碱的含水溶液的加入速率，同时监测混合物内的PH，可容易实现该pH控制。可使用技术 人员已知的pH-受控的加入的任何方法。
[0070] 适宜地，在淬灭期间，混合物的pH保持在约7.5-约10.5范围，或约8.5-约10.5，或 约9.5-约10，或约9.5-约9.75。在加入期间，pH还可保持在较低的水平，例如约4.5，当所有 的碱已加入时，随后升高至期望的pH。如果脱酰化作为单独的步骤中进行，但是在淬灭期 间，通常应避免大于约10的pH，否则可发生脱酰化。为了避免局部极端pH，在整个淬灭程序 中应充分混合混合物。
[0071 ]在淬灭期间，混合物的温度可适宜地保持在高于(TC-约80°C范围，例如，在10°C-60°C范围，典型的是约12°C-约35°C范围。
[0072] 淬灭可通过在US 5,530，106和5,498,709中描述的〃双物流淬灭〃方法来进行。
[0073] 在双物流方法中，通过在反应容器中缓慢加入含水碱同时缓慢加入进料材料，达 到淬灭条件。反应容器可含有叔酰胺(例如DMF)的含水溶液的初始进料。缓慢加入含水碱和 进料材料允许在加入期间控制PH和温度二者。同时缓慢加入进料材料和含水碱，直至已加 入期望量的进料材料。加入其它含水碱，直至达到期望的pH。随后温度和pH保持在期望的水 平达反应的其余时间。通常，在淬灭反应过程中，pH应不允许升高高于约10.5。
[0074] 淬灭可或者通过循环过程进行。在循环过程中，通过将进料混合物从容器通过循 环回路循环，达到淬灭条件。向该循环回路中缓慢加入进料混合物和含水碱。在加入期间， 缓慢加入含水碱和进料材料允许控制PH和温度二者。加入足够的含水碱，直至达到期望的 pH。随后温度和pH保持在期望的水平达反应的其余时间。该过程可以间歇或连续模式进行。 通常，在淬灭反应过程中，pH应不允许升高高于约10.5。
[0075]在淬灭后，通过加入含水酸(例如含水盐酸），可中和混合物。如果期望，三氯蔗糖- 6-酰化物可随后通过常规方式分离，或者可进行脱酰化而没有分离三氯蔗糖-6-酰化物。 [0076] 在淬灭后，或者在与淬灭的组合过程中，可将至少一部分4，Γ，6 三氯-4，Γ，6 ' -三脱氧-乳蔗糖-6-酰化物脱酰化，以得到三氯蔗糖。可在除去剩余的反应溶媒和/或共溶剂 之前或之后实施脱酰化。
[0077] 脱酰化可例如通过在US 6890581中公开的方法进行，其通过引用而全文结合到本 文中。用于三氯蔗糖-6-酰化物脱酰化和用于分离和/或纯化三氯蔗糖的其它方法在US 5977349、US6943248、US 6998480、US 7049435、US 6809198、US 6646121、US 529861UUS 5498709、1^2006/0188629、1^2006/0276639、1]52007/0015916、1]52007/0160732和1]52007/ 0270583中公开，均通过引用而结合到本文中。
[0078] 通过用碱处理，可进行脱酰化。可使用任何合适的碱，并且合适的碱为作为用于淬 灭的碱已经提及的那些。为了方便，相同的碱可用于脱酰化和淬灭。在两种情况下，氢氧化 钠可用作碱。
[0079] 为了实现脱酰化，需要升高混合物的PH，通常升高至高于进行淬灭的水平。为了使 叔酰胺反应溶媒的分解最小化（如果在除去剩余的反应溶媒和/或共溶剂之前实施脱酰 化），可在仔细受控的条件下进行脱酰化。因此，脱酰化优选在10-13.5,或10-12,或10.5-11.2的pH，在60-0°C，或40-0°C，或35°C-25°C的温度下实施，较高的pH与较低的温度一起使 用，反之亦然。
[0080] 如果在除去剩余的反应溶媒和共溶剂之后进行脱酰化，则脱酰化条件不太严格， 但是仍可使用上述条件。总的来说，脱酰化可在8-14的pH和0-60°C的温度，或者10-12的pH 和0-40 °C的温度下进行。
[0081] 脱酰化反应可方便地通过HPLC监测。为了优化的收率，重要的是监测脱酰化反应 的进程，并且当反应完成时中和混合物。应将混合物的pH调节至6-8.5，或约7.5。混合物可 方便地使用含水盐酸，或使用柠檬酸或乙酸中和。或者，混合物可用气态二氧化碳中和。
[0082] 在工业规模，以上关于脱酰化和随后的中和讨论的pH控制更加严格;在较小规模， 可采用较宽范围的指示的pH。
[0083] 淬灭和脱酰化可采用间歇或连续方式进行，并且可在单一容器或在多个容器中进 行。同样，从一个或多个容器到一个或多个容器，可使用在连续和间歇之间的组合过渡。通 过实际考虑来指挥排列的选择。
[0084] 虽然在上述实施方式中淬灭和脱酰化序贯进行，还可能淬灭和脱酰化共同进行。 在该实施方式中，将碱的含水溶液加入到氯化产物物流，完全如以上对于淬灭所述，例外的 是允许物流的PH直接升高至可发生脱酰化的水平，而不是控制，使得脱酰化最小化。用于实 现脱酰化的合适的pH条件如以上讨论的，并且同样适用于此。
[0085]除去剩余的反应溶媒（以及共溶剂，如果还未除去）可通过本领域已知的装置进 行，例如蒸馏，在减压下蒸馏，蒸汽蒸馏，蒸汽汽提，或通过使用搅拌薄膜干燥器或喷雾干燥 器。
[0086] 如果除去反应溶媒（以及共溶剂，如果还未除去)通过蒸汽汽提进行，则这样的蒸 汽汽提可如在EP 0708110中描述的进行。通常，在该步骤期间，在脱酰化结束时（如果在脱 酰化之后进行除去反应溶媒)或在淬灭氯化反应之后（如果在脱酰化之前进行除去反应溶 媒），除去至少90%的存在于混合物中的反应溶媒。更通常，除去至少99%。
[0087] 如果混合物通过蒸馏浓缩，则这样的蒸馏通常除去水和反应溶媒，并且还可除去 共溶剂(如果还存在的话）。作为蒸馏的结果，固体可沉淀。固体可包括盐，例如氯化钠。可将 固体过滤，并且用合适的溶剂(例如甲醇或乙醇)洗涤。可除去溶剂(例如甲醇或乙醇），例如 通过闪蒸。在主要为DMF和含水介质（当共溶剂的沸点比水低，例如全氟辛烷）中和在主要为 DMF和共溶剂（当共溶剂的沸点比水高时）中，该程序通常得到期望的三氯蔗糖或三氯蔗糖- 6-酰化物。通过沉淀或通过萃取，可分离期望的产物。例如，通过使用乙酸乙酯或甲基叔丁 基醚，可实施萃取。
[0088] 或者或此外，在淬灭和/或脱酰化之前或之后，分配溶剂(partitioning solvent) 可用于实现混合物组分的分离。例如，加入合适的溶剂可用于分配组分。分配溶剂可为，例 如，乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或环己烷。分配溶剂可以0.5:1-1:3,或1:1-1:2的进料:溶剂比 率使用。
[0089]或者或此外，在淬灭和/或脱酰化之后，可使用合适的溶剂（例如乙酸乙酯或甲基 叔丁基醚)从含水物流萃取三氯蔗糖。
[0090]在共溶剂另外包含环丁砜的具体情况下，在步骤(iv)之后并且在步骤(V)之前，可 将抗溶剂加入到混合物中。在该方法中，期望的碳水化合物产物在固相中沉淀，而大多数反 应溶媒和共溶剂保留在液相中。在本发明的一个特别方便的实施方式中，首先将富含全氟 辛烷的相与富含环丁砜的相分离，从而除去全氟辛烷共溶剂。第二，在淬灭前，通过加入沉 淀经氯化的物质的抗溶剂，处理富含环丁砜的相。在该实施方式中，在总的反应流程中，在 步骤(iv)之后并且在步骤(V)之前，发生分离富含全氟辛烷的相和随后加入抗溶剂。
[0091 ]优选，大于80 %的氯化的碳水化合物产物存在于固相中。在一些实施方式中，大于 90%或大于95%的氯化的碳水化合物产物存在于固相中。
[0092]优选，大于80%的反应溶媒存在于液相中。在一些实施方式中，大于90%或大于 95%的反应溶媒存在于液相中。
[0093] 优选，大于80 %的环丁砜共溶剂存在于液相中。在一些实施方式中，大于90%或大 于95 %的环丁砜共溶剂存在于液相中。
[0094] 在加入抗溶剂之后，剩余的环丁砜共溶剂和/或反应溶媒在固相中。
[0095] 抗溶剂为可优先沉淀经氯化的碳水化合物产物的任何溶剂。抗溶剂可方便地为可 优先沉淀经氯化的碳水化合物产物的任何质子惰性溶剂。抗溶剂可为，例如；
[0096] 一乙酸酯，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯或乙酸正丁酯；
[0097] 一酮，例如丙酮、甲基异丁基酮、二异丁基酮、甲基正戊基酮、2-丁酮、2-戊酮、3-戊 酮或环己酮；
[0098] -烷基-取代的苯，适宜地单烷基取代的或二烷基取代的苯，例如甲苯、邻二甲苯、 间二甲苯和对二甲苯或二甲苯的混合物；
[0099]或它们的混合物。特别方便的抗溶剂为乙酸乙酯、丙酮和甲苯，更特别是乙酸乙酯 和丙酮。
[0100] 在加入抗溶剂后，可将固相与液相分离，例如通过过滤，或通过倾析。通过用抗溶 剂洗涤固相，和/或通过首先在合适的干燥溶剂(例如反应溶媒）中再溶解固相，随后加入抗 溶剂，以沉淀经氯化的碳水化合物产物第二次，可除去固相中的剩余的反应溶媒和/或环丁 砜共溶剂。该多次洗涤和/或再溶解步骤以及固相的随后沉淀过程提高环丁砜共溶剂去除 效率。
[0101] 液相包含可收集、分离和再循环以用于进一步使用的反应溶媒、环丁砜共溶剂和 抗溶剂(如本文定义的）。用于分离反应溶媒、环丁砜共溶剂和抗溶剂的合适的方法包括蒸 馈。
[0102] 固相包含经氯化的物质，包括期望的氯化的碳水化合物，可能具有残余的反应溶 媒、环丁砜共溶剂和/或抗溶剂(如本文定义的）。这可随后如本文描述的淬灭。该步骤根据 要求保护的反应顺序的步骤(V)。如果期望，在淬灭后，可将产物脱酰化，以得到三氯蔗糖。
[0103] 实施例
[0104] Arnold试剂、氯二甲基甲鑰氯化物、CAS 3724-43-4(纯度98.4%，其余的假定为 DMF)和Aliquat 336(Starks催化剂)购自 Alfa Aesar。全氟辛烧购自 Sigma Aldrich，并且 经活化的4 A分子筛干燥。
[0105] 蔗糖-6-乙酸酯的储液具有以下组成。 L〇1〇7」不含共溶剂的对照实验
[0108] DMF:碳水化合物比率= 8.6:1
[0109]配备顶部搅拌器、温度计、加料漏斗、惰性气体(氮气）入口和冷凝器的夹套500mL 多颈反应烧瓶装入26.70g商品Arnold试剂(纯度98.4%)和64.50g DMF。将得到的灰白色至 黄色浆料冷却至15°C，随后经15-30分钟时间段向浆料中加入23.07g蔗糖-6-乙酸酯 (33.06 %重量)/DMF储液(得自上述储液），随后将反应物质加热至室温，并在20 °C下保持12 小时，导致均质橙色至浅褐色反应混合物。随后经45分钟时间段将反应混合物加热至96°C 内温，并在该温度下保持19小时。在氯化反应完成后，将混合物冷却至室温，双物流淬灭，并 且通过使用IlOg DMF:水（比率1:3)并紧跟pH 11.6的114.81812%他0!1(水溶液），在301€ 下，同时脱酰化步骤，并保持2小时。随后用HC1(37重量％ )将淬灭的混合物中和至pH 9.5,1 小时后，通过HPLC测定样品，由合并4，1 '，6二氯乳鹿糖-6-酰化物(二氯鹿糖-6-乙酸酯）、 4，1 '，6 '-二氯-4，1 '，6 '-二脱氧乳鹿糖(二氯鹿糖）和3 '，6 脱水-4，1 '-二氯-4，1 '-二脱 氧-乳-二氯鹿糖，得到62.30 %摩尔二氯鹿糖收率。
[0110]在相同的条件和反应规模下，在DMF作为氯化溶媒中，重复氯化蔗糖-6-乙酸酯的 氯化，得到62%的平均摩尔收率。
[0111] 实施例1使用全氟辛烷共溶剂氯化
[0112] DMF:碳水化合物比率= 5.9:1，DMF:全氟辛烷比率= 1:0.5
[0113]配备顶部搅拌器、温度计、加料漏斗、惰性气体(氮气）入口和冷凝器的夹套500mL 多颈反应烧瓶装入28.59g商品ArnoId试剂(纯度98.4% )和42.60g DMF。将得到的灰白色至 黄色浆料冷却至15°C，随后经15-30分钟时间段向浆料中加入24.60g蔗糖-6-乙酸酯 (33.06 %重量)/DMF储液(得自上述储液），随后将反应物质加热至室温，并在20 °C下保持12 小时。向所得到的均质橙色至浅褐色反应物质中加入26.30g全氟辛烷。DMF与共溶剂比率为 约~1: 0.5。在该阶段，全氟辛烷和氯化物质为分离的相。经45分钟时间段，将反应混合物加 热至96°C的内温，并在该温度下保持19小时。在该阶段，将全氟辛烷和氯化混合物混合至一 些程度，但是为分离的相，将全氟辛烷和氯化混合物二者回流，使得全氟辛烷与氯化混合物 有效混合。在氯化反应完成并将混合物冷却至室温后，全氟辛烷和氯化混合物为两个分离 的相。从反应器的引流管排放全氟辛烷，其为在反应器的底部分离的澄清的重质相，单独收 集(全氟辛烷的重量为20.0g，76%回收率，没有后处理）。将为暗色氯化混合物的顶部相双 物流淬灭，同时在30°C下使用IlOg DMF:水（比率1:3)并紧跟pH 11.6的129.50g 12%NaOH (水溶液)脱酰化，并保持2小时。随后用HCl (37重量％ )将淬灭的混合物中和至pH 9.5。1小 时后，通过HPLC测定样品，由合并二氯鹿糖_6_乙酸酯、二氯鹿糖和3 '，6脱水-4，1 '-二氯- 4,1 二脱氧-乳-二氯鹿糖，得到65.46 %二氯鹿糖收率。
[0114] 在该实验中，与对照实验相比，加入全氟辛烷提高三氯蔗糖收率超过3%。
[0115] 实施例2使用全氟辛烷共溶剂氯化
[0116] DMF:碳水化合物比率=5.7:1，并且DMF:全氟辛烷比率=1:0.5
[0117] 与实施例1类似，向25.72g商品Arnold试剂(纯度98.4% )/36.70g DMF的浆料中加 入22.3Ig蔗糖-6-乙酸酯（33.06 %重量)/DMF储液(来自上述储液），以在15 °C下反应。随后， 12小时后，加入26.2g全氟辛烷。DMF与共溶剂比率为约~1:0.5。由合并三氯蔗糖-6-乙酸 酯、二氯鹿糖和3 '，6 脱水-4，1 二氯-4，1 二脱氧-乳-二氯鹿糖，IlOg DMF:水(比率1: 3)并紧跟118.45812%他0!1(水溶液）用于淬灭，得到66.85%三氯蔗糖收率。
[0118] 在该实验中，与对照实验相比，加入全氟辛烷提高三氯蔗糖收率超过4%。
[0119] 实施例3使用全氟辛烷共溶剂氯化一加入底物之前向氯化剂中加入全氟辛烷
[0120] DMF:碳水化合物比率=4.5:1，并且DMF:全氟辛烷比率=1:1.2
[0121]配备顶部搅拌器、温度计、加料漏斗、惰性气体(氮气）入口和冷凝器的夹套500mL 多颈反应烧瓶装入27.90g商品Arnold试剂(纯度98.4% )和28. OOg DMF和50.0 Og全氟辛烷。 将得到的灰白色至黄色浆料冷却至15°C。将全氟辛烷与DMF和Arnold试剂分离，作为澄清 层，作为底部相。随后经15-30分钟时间段向浆料中加入24. IOg蔗糖-6-乙酸酯（33.06%重 量)/DMF储液(得自上述储液），随后将反应物质加热至室温，并在20 °C下保持12小时。DMF与 共溶剂比率为约~1:1.2。在该阶段，全氟辛烷和氯化物质为分离的相。经45分钟时间段，将 反应混合物加热至96°C的内温，并在该温度下保持19小时。在该阶段，将全氟辛烷和氯化混 合物混合至一些程度，但是为分离的相，并且将全氟辛烷和氯化混合物二者回流，使得全氟 辛烷与氯化混合物有效混合。在氯化反应完成并将混合物冷却至室温后，全氟辛烷和氯化 混合物为两个分离的相。从反应器的引流管排放全氟辛烷，其为在反应器的底部分离的澄 清的重质相，单独收集(全氟辛烷的重量为44.9g，90%回收率，没有后处理）。将为暗色氯化 混合物的顶部相双物流淬灭，同时使用11Og DMF:水（比率1: 3)并紧跟pH 11.6的125.48g 12 %NaOH(水溶液），在30 °C下脱酰化，并保持2小时。随后用HCl (37重量％ )将淬灭的混合物 中和至pH 9.5，1小时后，通过HPLC测定样品，由合并三氯蔗糖-6-乙酸酯、三氯蔗糖和3 '， 6 脱水，1 二氯-4，1 二脱氧-乳-二氯鹿糖，得到65.74 %二氯鹿糖收率。分析回收的 全氟辛烷的杂质和溶剂，得到288ppm DMF、9ppm乙酸酯、2ppm DMA、3ppm无钠氯化物。在回收 的全氟辛烷中的杂质低，因此全氟辛烷可再用于氯化反应，而无需进一步净化。
[0122]在该实验中，与对照实验相比，加入全氟辛烷提高三氯蔗糖收率超过3%。
[0123] 实施例4使用全氟辛烷共溶剂氯化--加入相转移催化剂
[0124] DMF:碳水化合物比率=3.7:1，并且DMF:全氟辛烷比率=1:1
[0125] 配备顶部搅拌器、温度计、加料漏斗、惰性气体(氮气）入口和冷凝器的夹套500mL 多颈反应烧瓶装入28. OOg商品Arnold试剂(纯度98.4% )、21. OOg DMF、35. OOg全氟辛烷和 0.15g Aliquat SSet3Aliquat 336(Starks催化剂）为用作相转移催化剂的季铵盐。其含有 C8 (辛基）和Ciq (癸基)链的混合物，其中C8占主要。在将浆料冷却至15 °C之后，随后经15-30 分钟时间段加入24.2 Ig蔗糖-6-乙酸酯(33.06 %重量)/DMF储液(来自上述储液），混合物导 致三相。这指示Aliquat 336有助于混合共溶剂和形成第三中间相的氯化混合物。在首先将 反应混合物加热至室温并在20°C下保持12小时后，经45分钟时间段，将反应混合物加热至 96°C的内温，并在该温度下保持19小时。DMF与共溶剂比率为约~1:1。在该阶段(尤其是当 温度升高至高于70°C)，反应混合物变为两个分离的相，将混合物回流。在氯化反应完成并 且冷却至室温后，全氟辛烷和氯化混合物为两个分离的相。从反应器的引流管排放全氟辛 烷，为澄清的重质相，其量为28.84g(82%回收率）。将顶部暗色氯化混合物双物流淬灭，使 用20g DMF:水（比率1:3)并紧跟pH 11.6的133.84g 12%Na0H(水溶液），在30°C下同时脱酰 化，并保持2小时。随后用HCl (37重量％ )将淬灭的混合物中和至pH 9.5，1小时后，通过HPLC 测定样品，由合并二氯鹿糖_6_乙酸酯、二氯鹿糖和3'，6'_脱水-4,1 二氯-4,1 二脱氧-乳-三氯蔗糖，得到65.43%三氯蔗糖收率。分析回收的全氟辛烷的杂质和溶剂，得到0.22% DMF、IOOppm乙酸酯、7ppm乙酸酯、IOOppm钠、4ppm氯化物，但是未检测到DMA。在回收的全氟 辛烷中的杂质低，因此全氟辛烷可再用于氯化反应，而无需进一步净化。
[0126] 在第二对照实验和实施例5(均在下面）中，所用的试剂如下:Arnold试剂、氯二甲 基甲鑰氯化物、CAS 3724-43-4、全氟辛烷和环丁砜，它们购自Sigma Aldrich。
[0127] 蔗糖-6-乙酸酯的另一种储液具有以下组成，并且用于以下第二对照实验和实施 例5〇

[0132] 对照实验2,无共溶剂
[0133] DMF:碳水化合物比率= 12:1
[0134] 配备顶部搅拌器、温度计、加料漏斗、惰性气体(氮气）入口和冷凝器的夹套500mL 多颈反应烧瓶装入25.4(^商品4?1〇1(1试剂(纯度95.0%)和91.8(^01^。将得到的灰白色至 黄色浆料冷却至〇-5°C，随后经15-30分钟时间段向浆料中加入19.85g蔗糖-6-乙酸酯 (38.00 %重量)/DMF储液(来自上述储液），随后，将反应物质加热至室温，并在25 °C下保持2 小时，导致均质橙色至浅褐色反应混合物。随后经45分钟时间段，将反应混合物加热至100 °C的内温，并在该温度下保持11小时。在氯化反应完成后，将混合物冷却至室温，使用pH 9.9的11 %NaOH实施双物流淬灭。随后用HCl (33重量％ )将淬灭的混合物中和至pH 8.5。
[0135] 通过HPLC测定样品，由合并三氯蔗糖-6-乙酸酯和三氯蔗糖，得到60.23%摩尔三 氯蔗糖收率，并且通过离子色谱法（IC)，以得到16252ppm DMA。
[0136] 实施例5使用全氟辛烷和环丁砜共溶剂组合氯化
[0137] DMF:碳水化合物比率=4:1，DMF:环丁砜=1:1，并且DMF:全氟辛烷比率=1:1
[0138] 配备顶部搅拌器、温度计、加料漏斗、惰性气体(氮气）入口和冷凝器的夹套500mL 多颈反应烧瓶装入25.07g商品Arnold试剂(纯度95.0 % )和21.99g DMF和34.30环丁砜。将 得到的灰白色至黄色浆料冷却至0-5°C，随后经15-30分钟时间段向浆料中加入19.59g蔗 糖-6-乙酸酯(38.00 %重量)/DMF储液(来自上述储液），随后，将反应物质加热至室温，并在 25°C下保持2小时。随后将34.30g全氟辛烷加入到所得到的均质橙色至浅褐色反应物质，并 随后经45分钟时间段将反应混合物加热至100°C dMF与环丁砜比率为约~I: I，DMF与全氟 辛烷比率为约~1:1。内温在该温度下保持11小时。在氯化反应完成并将混合物冷却至室温 后，全氟辛烷和氯化混合物为两个单独的相。从反应器的引流管排放全氟辛烷，其为在反应 器的底部分离的澄清的重质相，单独收集(全氟辛烷的重量为29.87g，87.1%回收率，没有 后处理）。使用pH 9.9的11 %NaOH，在15°C下，双物流淬灭顶部相，其为暗色氯化混合物。随 后用HCl (33重量％ )将淬灭的混合物中和至pH 8.5。
[0139] 通过HPLC测定样品，由合并三氯蔗糖-6-乙酸酯和三氯蔗糖，得到68.61 %摩尔三 氯蔗糖收率，并且通过1C，以得到5379ppm DMA。
[0140] 以上实施方式应理解为说明本发明的实施例。研究本发明的其它实施方式。应理 解的是，关于任一个实施方式所描述的任何特征可单独使用，或与所描述的其它特征组合 使用，并且还可与任何其它实施方式或者任何其它实施方式的任何组合的一种或多种特征 组合使用。此外，在不偏离在所附权利要求中限定的本发明的范围下，还可采用以上未描述 的等价物和修改。
【主权项】
1 · 一种用于氯化鹿糖_6_酰化物以生1~4，]/，6'-二氯-4，]/，6'-二脱氧-乳鹿糖-6-酰 化物的方法，其中，所述方法包括以下步骤(i)-(v): (i) 提供包含蔗糖-6-酰化物的第一组分； (ii) 提供包含氯化剂的第二组分； (i i i)合并所述第一组分和所述第二组分以得到混合物； (iv) 加热所述混合物达一定的加热时间段，以在蔗糖-6-酰化物的4, V和6'位置提供 蔗糖-6-酰化物的氯化； (v) 淬灭所述混合物以生产4，1' A'-三氯-4,17 A'-三脱氧-乳蔗糖-6-酰化物； 其中，所述第一组分和所述第二组分中的至少一种包含反应溶媒，并且所述反应溶媒 包含叔酰胺;和 其中，在步骤(iv)的至少一部分加热时间段期间所述混合物包含共溶剂，其中，所述共 溶剂包含全氟辛烷。2. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一组分和所述第二组分二者包含所述反应 溶媒。3. 根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，所述共溶剂存在于所述第一组分中。4. 根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，所述共溶剂存在于所述第二组分中。5. 根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，所述共溶剂在步骤(iii)期间加入到 混合物中。6. 根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，所述共溶剂在步骤(iii)之后并且在 步骤(iv)之前加入到混合物中。7. 根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，所述共溶剂在步骤（iv)期间加入到 混合物中。8. 根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中，所述混合物包括相转移催化剂。9. 根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中，所述共溶剂由全氟辛烷组成。10. 根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中，在步骤（iv)期间所述混合物是均质 的，具有两个液相，即富含共溶剂的相和含少量共溶剂的相。11. 根据权利要求10所述的方法，其中，在步骤(iv)之后并且在步骤(v)之前，将所述富 含共溶剂的相与所述混合物分离。12. 根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中，所述共溶剂另外包含其它共溶剂，优 选环丁砜。13. 根据权利要求12所述的方法，其中，所述共溶剂由全氟辛烷和环丁砜组成。14. 根据权利要求12或权利要求13所述的方法，其中，在步骤(iv)期间所述混合物是均 质的，具有两个液相，即富含全氟辛烷的相和富含环丁砜的相。15. 根据权利要求14所述的方法，其中，在步骤(iv)之后并且在步骤(v)之前，将所述富 含全氟辛烷的相与所述混合物分离。16. 根据权利要求12-15中任一项所述的方法，其中，在步骤(iv)之后并且在步骤(v)之 前，加入抗溶剂，从而产生固相和液相，其中，所述固相包括氯化的碳水化合物产物。17. 根据权利要求16所述的方法，其中，将所述固相与所述液相分离。18. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法还包括将至少一部分所述4，V， 67 -二氯-4, l7，67 -二脱氧-乳庶糖-6-酰化物转化为二氯庶糖的步骤。19.根据权利要求18所述的方法，所述方法还包括分离和纯化所述三氯蔗糖的步骤。
【文档编号】C07H13/04GK105829332SQ201480068217
【公开日】2016年8月3日
【申请日】2014年12月15日
【发明人】托马斯·艾勒斯, 哈利尔·阿克塔斯
【申请人】塔特和莱利技术有限公司