一种(S)-l-乙基-2-氨甲基吡咯烷的工业制造方法
【专利摘要】本发明提供了一种(S)-l-乙基-2-氨甲基吡咯烷的工业制造方法，其特征在于：以4-羟基丁醛为底物，在乙胺的作用下成环反应生成邻位取代的1-乙基吡咯烷，后经还原反应获得目标产物。在本发明中采用了一种新型的、高产率的(S)-l-乙基-2-氨甲基吡咯烷的方法，该方法区别于传统合成方法，无须繁琐的纯化过程，可一锅法实现，避免了复杂工艺路线带来的副产物问题和纯化问题。
【专利说明】
_种（S) Η-乙基-2-氨甲基吡P各焼的工业制造方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机合成领域，具体地，涉及一种（S)-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的工 业制造方法。
【背景技术】
[0002] (S)-1-乙基_2_氨甲基吡略烧是治疗精神疾病药物左舒必利的重要中间体，也是 手性催化剂的一种双胺配体。该中间体制备方法比较多，主要有以下几种：
[0003] 1)消旋体拆分法，先制备1-乙基-2-氨甲基吡咯烷再手性拆分，该法收率很低，仅 为14%左右；
[0004] 2)以（S)-四氢吡咯-2-基甲醇为原料经过酰化、取代、叠氮化及还原等步骤完成， 收率48. 9%，该方法多次用到四氢铝锂、酰氯、叠氮化钠等试剂，成本高且安全性差；
[0005] 3)以L 一脯氨酸为原料一般经酰化、酰氯化（或成酯）、酰氯（酯）胺解、还原等 4一7个步骤来合成（S)-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷，该类方法总收率一般在20% -60 %之 间，但是，该方法步骤复杂，收率相对来说也不高。
[0006] 由此可见，在现有的方法中，往往采用成本较高的吡咯烷中间体作为底物进行反 应，且步骤复杂，每个步骤完成后基本都需要通过纯化手段来继续后续的反应。由此造成大 量的原料浪费和较低的产率，无法适用于工业化的生产过程中去。
【发明内容】
[0007] 本发明旨在克服上述缺陷，提供一个从廉价原料即可高转化率的制备（s)-i-乙 基-2-氨甲基吡咯烷的工业生产方法。
[0008] 本发明提供的一种（S)-1-乙基_2_氨甲基吡略烧的工业制造方法，其特征在于： 以4-羟基丁醛为底物，在乙胺的作用下成环反应生成邻位取代的1-乙基吡咯烷，后经还原 反应获得目标产物，
[0009] 其中，上述邻位取代的卜乙某吡咯烷结构式如下所示：
[0010]
[0011] R为硝甲基、氰基或醛基。
[0012] 此外，本发明提供的一种（S)-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的工业制造方法，具有这 样的特点，即、4-羟基丁醛、硝基甲烷通过亨利不对称反应生成化合物A1，化合物A1经磺酰 化反应生成化合物B1，化合物B1在乙胺的作用下成环反应生成（S)-1-乙基-2-硝甲基吡 咯烷；
[0013] 其中，上述化合物A1的结构式如下所示：
[0014]
[0015] 上述化合物B1的结构式如下所示：
[0016]
〇
[0017] 上述过程的具体反应方程式如下所示：
[0018]
12345678910 具体工艺步骤如下所示： 2 步骤一、于4-羟基丁醛的四氢呋喃或乙醇溶液中滴加硝基甲烷，_40°C -40°C反应 6-30个小时，滤去不溶物； 3 在上述过程中，4-羟基丁醛、硝基甲烷的摩尔比为1 :0.8-1. 5,优选为1 :1-1. 2,最 优选为1 :1 ; 4 上述4-羟基丁醛除溶于四氢呋喃或乙醇溶液外，还可使用其它溶剂，如：乙醚、甲 醇、丙酮等，4-羟基丁醛的溶液浓度为15-65% ; 5 上述滴加硝基甲烷的速度为控制体系内的反应温度在0°C以下进行； 6 上述反应的反应温度优选为_40°C -20°C，最优选为_40°C _0°C ; 7 上述反应的反应时间优选为6-25个小时，最优选为6-12个小时； 8 反应的过程中可选用任一能应用于亨利不对称反应的催化剂，如：稀土催化剂 9 (镧锂催化剂等）、过渡金属催化剂（过渡金属催化剂主要是含有Zn、Cu、Cr、Co的金属配 10 合物等）、有机催化剂（季磷盐做催化剂、奎宁和奎尼丁衍生物、含有胍结构和硫脲结构的 催化剂等）、纳米氧化镁、腈裂解酶等。
[0027] 步骤二、于上述反应液中加入对甲苯磺酰氯、碱催化剂，20°C -60°C反应6-10个小 时，滤去不溶物，浓缩反应液；
[0028] 在上述过程中，4-羟基丁醛、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1 :1. 5-3,优选为1 : 1.8-2. 2,最优选为1 :2 ;
[0029] 上述碱催化剂可选自三乙胺、季铵盐类、吡啶等，使用量为反应体系总质量的 0. 01-10% ；
[0030] 上述反应的反应温度优选为20°C -40°c，最优选为室温反应；
[0031] 上述反应的反应时间优选为8-10个小时。
[0032] 步骤三、于上述反应液中加入乙胺，回流反应2-15个小时；
[0033] 其中，4-羟基丁醛、乙胺的摩尔比为1 :0.8-1. 5,优选为1 :1-1. 2,最优选为1 :1 ;
[0034] 上述反应的反应温度一般为25_100°C ;
[0035] 上述反应的反应时间优选为4-6个小时。
[0036] 此外，本发明提供的一种（S)-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的工业制造方法，还具 有这样的特点，即、上述化合物A1和乙胺在酸催化的条件下，成环反应生成（S)-1-乙 基-2-硝甲基吡咯烷。
[0037] 上述过程的具体反应方程式如下所示：
[0038]
123456 上还反胜迓桎干，4-拧垂」脸与乙妝的厚小K73 i :U. 8-i. b，1兀选73 i :i-i. 2：，爾 优选为1 :1 ; 2 上述化合物A1和乙胺在酸催化的条件下，回流反应4-10个小时。 3 上述酸催化主要指质子酸、路易斯酸等；回流反应的时间优选为6-8个小时。 4 此外，本发明提供的一种（S)-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的工业制造方法，还 具有这样的特点，即、4-羟基丁醛、乙胺、氰化物在酸或碱催化的条件下，成环反应生成 (S) -1-乙基-2-氰基吡咯烷。 5 上述过程的具体反应方程式如下所示： 6
[0045] 其中，在上述反应过程中，4-羟基丁醛、乙胺、氰化物的摩尔比为1 :0.8-1.5 : 0. 8-1. 5 ;优选为 1 :1-1. 2 :1-1. 2,最优选为 1 :1 :1 ;
[0046] 上述4-羟基丁醛、乙胺、氰化物在酸催化的条件下，回流反应4-10个小时；
[0047] 上述酸催化主要指质子酸、路易斯酸等；回流反应的时间优选为6-8个小时。
[0048] 此外，本发明提供的一种（S)-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的工业制造方法，还具有 这样的特点，即、4-羟基丁醛与乙胺成环反应生成1-乙基-吡咯烷，后经醛基化反应生成 (S) -1-乙基_2_酸基吡略烧。
[0049] 上述过程的具体反应方程式如下所示：
[0050]
123456789 上述反应的具体工艺步骤如下所示： 2 步骤一、4-羟基丁醛与乙胺回流反应2-15个小时； 3 上述反应过程中，4-羟基丁醛、乙胺的摩尔比为1 :0.8-1. 5,优选为1 :1-1. 2,最优 选为1 :1 ; 4 上述反应的反应温度一般为25_100°C ; 5 上述反应的反应时间优选为4-8个小时。 6 步骤二、通一氧化碳和氢气反应4-12个小时； 7 上述反应过程中，4-羟基丁醛、一氧化碳和氢气的摩尔比为1 :2-10 :2_10,优选为 1 ：2-5 ：2-5 ； 8 该反应可在占总反应物质量的0. 1-0. 5%的Rh配合物的催化条件下进行； 9 该反应可在甲苯等溶剂的环境下进行；
[0060] 上述反应可在常温常压或加温加压的条件下进行，优选反应时间为4-6个小时。
[0061] 另外，上述提供的一种（S)-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的工业制造方法中，还具有 这样的特点，即、上述还原过程使用的还原剂选自肼、锌、氢气、氨气、碳、镍、硼氢化钠、四氯 化钛、四氢铝锂、甲酸氨/甲酸中的一种或几种。
[0062] 另外，上述提供的一种（S)-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的工业制造方法中，还具有 这样的特点，即、4-羟基丁醛可通过1、4_ 丁二醇氧化获得。
[0063] 本发明的作用和效果:
[0064] 在本发明中，采用了一种新型的、高产率的（S)-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的制造 方法，该方法区别于传统合成方法，无须繁琐的纯化过程，可一锅法实现，避免了复杂工艺 路线带来的副产物问题和纯化问题。
[0065] 该方法从廉价的原料出发，可一锅法连续完成，无须中间产物的逐步纯化过程，操 作极其方便，原料成本低廉，且目标手性产物的综合产率可高达80%以上，是一种适用于工 业化生产的方法。
【具体实施方式】
[0066] 实施例一、
[0067]
123 将880g 4-羟基丁醛溶于800ml四氢呋喃（或乙醇等溶剂）中，降温至-10°C以 下，缓慢滴加610g硝基甲烷（或490g、或730g或、900g)，在0°C以下反应12个小时（或在 0-10°C反应8个小时、或在-40至-20°C反应30个小时、或在20-40°C反应6个小时），滤去 不溶物；（为提高转化率，还可加入质量为总反应物质量的〇. 01-1 %的亨利不对称反应用 的催化剂，如：稀土催化剂（镧锂催化剂等）、过渡金属催化剂（过渡金属催化剂主要是含 有Zn、Cu、Cr、Co的金属配合物等）、有机催化剂（季磷盐做催化剂、奎宁和奎尼丁衍生物、 含有胍结构和硫脲结构的催化剂等）、纳米氧化镁、腈裂解酶等。） 2 于上述反应液中分批次加入3800g对甲苯磺酰氯（或2800g、或4300g或、5700g)、 79g(或200g、450g、790g)吡啶（或季铵盐类、三乙胺等），20°C -60°C反应6-10个小时，滤 去不溶物，减压蒸去溶剂，浓缩反应液； 3 于上述反应液中加入450g乙胺（或360g、500g、670g)、500ml 30%的盐酸（或其 他质子酸、路易斯酸等）溶液，回流反应5-6个小时（或室温反应15个小时、或100°C反应 2个小时），滤去不溶物，减压蒸去溶剂，浓缩反应液；
[0071] 于上述反应液中加入200g硼氢化钠的1000mL 1，4_二氧六环混合液中，滴加400g 四氯化钛，40-60min内滴毕，室温下搅拌反应12小时。（或采用氢气还原或金属还原法等 来实现）
[0072] 用1000mL冰水淬灭反应，混合液中加入10%氢氧化钠溶液至pH 10-11之间，分别 用800mL乙醚萃取3次，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，20°C减压蒸除溶剂得淡黄色油状 物，减压蒸馏油状物收集沸点60-62°C /2kPa馏分的无色液体产物1159g。
[0073] 实施例二、
[0074]
123456 将880g 4-羟基丁醛溶于1000ml四氢呋喃（或乙醇等溶剂）中，降温至-10°C以 下，缓慢滴加610g硝基甲烷（或490g、或730g或、900g)，在0°C以下反应12个小时（或在 0-10°C反应8个小时、或在-40至-20°C反应30个小时、或在20-40°C反应6个小时），滤去 不溶物；（为提高转化率，还可加入质量为总反应物质量的〇. 01-1 %的亨利不对称反应用 的催化剂，如：稀土催化剂（镧锂催化剂等）、过渡金属催化剂（过渡金属催化剂主要是含 有Zn、Cu、Cr、Co的金属配合物等）、有机催化剂（季磷盐做催化剂、奎宁和奎尼丁衍生物、 含有胍结构和硫脲结构的催化剂等）、纳米氧化镁、腈裂解酶等。） 2 于上述反应液中加入450g乙胺（或360g、500g、670g)、10%的盐酸溶液500ml，回 流反应6-8个小时（或室温反应10个小时、或100°C反应4个小时），滤去不溶物，减压蒸 去溶剂，浓缩反应液；（在该成环过程中可用到瓦尔登转化。） 3 于上述反应液中加入600g肼和400g锌的1000mL 1，4-二氧六环混合液中， 40-60min内滴毕，室温下搅拌反应12小时。 4 用1000mL冰水淬灭反应，混合液中加入10%氢氧化钠溶液至pH 10-11之间，分别 用800mL乙醚萃取3次，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，20°C减压蒸除溶剂得淡黄色油状 物，减压蒸馏油状物收集沸点60-62°C /2kPa馏分的无色液体产物1014g。 5 实施例三、 6
[0081] 将880g 4-羟基丁醛溶于1000ml四氢呋喃（或乙醇等溶剂）中，加入490g腈化 钠，滴加450g乙胺（或360g、500g、670g)，搅拌1小时后，加入lOOgHCl，回流反应6小时 (或室温反应10个小时、或l〇〇°C反应4个小时），滤去不溶物浓缩反应液至一半体积；
[0082] 于上述反应液中加入四氢铝锂50%的四氢呋喃溶液，1小时内滴毕，室温下搅拌 反应8-12小时。（或采用Zn、肼或氢气等还原法）
[0083] 用1000mL冰水淬灭反应，混合液中加入10%氢氧化钠溶液至pH 10-11之间，分别 用800mL乙醚萃取3次，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，20°C减压蒸除溶剂得淡黄色油状 物，减压蒸馏油状物收集沸点60-62°C /2kPa馏分的无色液体产物1109g。
[0084] 实施例四、
[00851
1234 将880g 4-羟基丁醛溶于1000ml四氢呋喃（或乙醇等溶剂）中，滴加450g乙胺 (或360g、500g、670g)，搅拌1小时后，加入100g HC1，回流反应6小时（或室温反应10个 小时、或KKTC反应4个小时），滤去不溶物浓缩反应液至一半体积； 2 于上述反应液中通入20-50摩尔量一氧化碳、20-50摩尔量氢气、0. 4%的Rh配合 催化剂，40°C、140ps ia下搅拌反应10-24小时。 3 于上述反应液中加入50gPd/C，通入氢气，在压力反应釜中反应8-12小时。 4 将反应液倒入1000mL冰水中，混合液中加入10%氢氧化钠溶液至pH 10-11之间， 分别用800mL乙醚萃取3次，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，20°C减压蒸除溶剂得淡黄色 油状物，减压蒸馏油状物收集沸点60-62°C /2kPa馏分的无色液体产物1033g。
【主权项】
1. 一种（S)乙基-2-氨甲基化咯烧的工业制造方法，其特征在于：w 4-径基下醒 为底物，在乙胺的作用下成环反应生成邻位取代的1-乙基化咯烧，后经还原反应获得目标 产物， 其中，所述邻位取代的1-乙基化咯烧结构式如下所示：R为硝甲基、氯基或醒基。2. 如权利要求1所述的一种（S)乙基-2-氨甲基化咯烧的工业制造方法，其特征在 于：4-径基下醒、硝基甲烧通过亨利不对称反应生成化合物A1，化合物A1经横酷化反应生 成化合物B1，化合物B1在乙胺的作用下成环反应生成（S)-^乙基-2-硝甲基化咯烧； 其中，所述化合物A1的结构式如下所示：7 所述化合物B1的结构式如下所示：.63. 如权利要求2所述的一种（S)乙基-2-氨甲基化咯烧的工业制造方法，其特征在 于，具体工艺步骤如下所示： 步骤一、于4-径基下醒的四氨巧喃或乙醇溶液中滴加硝基甲烧，-40°C-4(rC反应6-30 个小时，滤去不溶物； 步骤二、于上述反应液中加入对甲苯横酷氯、碱催化剂，20°c-6(rc反应6-10个小时， 滤去不溶物，浓缩反应液； 步骤Ξ、于上述反应液中加入乙胺，回流反应2-15个小时； 其中，4-径基下醒、硝基甲烧、对甲苯横酷氯、乙胺的摩尔比为1 :0.8-1.5 :1.5-3 : 0. 8-1. 5〇4. 如权利要求2所述的一种（S)-^乙基-2-氨甲基化咯烧的工业制造方法，其特征 在于：所述化合物A1和乙胺在酸催化的条件下，成环反应生成（S)乙基-2-硝甲基化咯 焼。5. 如权利要求4所述的一种（S)-1-乙基-2-氨甲基化咯焼的工业制造方法，其特征在 于： 所述4-径基下醒与乙胺的摩尔比为1 :0. 8-1. 5 ; 所述化合物A1和乙胺在酸催化的条件下，回流反应4-10个小时。6. 如权利要求1所述的一种（S)乙基-2-氨甲基化咯烧的工业制造方法，其特征在 于：4-径基下醒、乙胺、氯化物在酸或碱催化的条件下，成环反应生成（S)乙基-2-氯基 化咯烧。7. 如权利要求6所述的一种（S)乙基-2-氨甲基化咯烧的工业制造方法，其特征在 于： 4-径基下醒、乙胺、氯化物的摩尔比为1 :0. 8-1. 5 :0. 8-1. 5 ; 所述4-径基下醒、乙胺、氯化物在酸催化的条件下，回流反应4-10个小时。8. 如权利要求1所述的一种（S)-^乙基-2-氨甲基化咯烧的工业制造方法，其特征 在于：4-径基下醒与乙胺成环反应生成^乙基-化咯烧，后经醒基化反应生成（S) 乙 基-2-醒基化咯烧。9. 如权利要求8所述的一种（S)乙基-2-氨甲基化咯烧的工业制造方法，其特征在 于，具体工艺步骤如下所示： 步骤一、4-径基下醒与乙胺回流反应2-15个小时； 步骤二、通一氧化碳和氨气反应4-12个小时； 其中，4-径基下醒、一氧化碳和氨气的摩尔比为1 :2-10 :2-10。10. 如权利要求1-9任一所述的一种（S)-^乙基-2-氨甲基化咯烧的工业制造方法， 其特征在于： 所述还原过程使用的还原剂选自阱、锋、氨气、氨气、碳、儀、棚氨化钢、四氯化铁、四氨 侣裡、甲酸氨/甲酸中的一种或几种。
【文档编号】C07D207/09GK105837485SQ201510023438
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2015年1月16日
【发明人】王志训
【申请人】王志训