L－羟基脯氨酸的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种L-羟基脯氨酸的制备方法，其包括如下步骤：制备焦谷氨酸；制备焦谷氨酸酯；制备焦谷氨酸醇；制备(3R，7aS)-3-苯基四氢吡咯并[1，2]恶唑-5(3H)-酮；制备L-羟基脯氨酸。与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：摒弃了传统采用动物供体提取的方式会存在安全隐患的问题，解决了采用生物原料对药物生产的限制的问题，在缺少生物原料的情况下也能合成得到目标产物，丰富了L-羟基脯氨酸的合成方法，增加了L-羟基脯氨酸的附加值，能够进一步扩展L-羟基脯氨酸的应用范围；制备出的L-羟基脯氨酸产率和纯度均较高，间接提高了阿扎那韦的合成纯度；可以在制备时选择较为常见的原料，因此生产成本较低。
【专利说明】
L一羟基脯氨酸的制备方法
技术领域
[0001 ]本发明涉及一种L-羟基脯氨酸的制备方法，属于氨基酸合成技术领域。
【背景技术】
[0002] L-羟基脯氨酸作为抗病毒药物阿扎那韦合成的重要中间体，具有很高的应用价 值。目前，L-羟基脯氨酸的主要来源是将明胶、骨胶、干酪素、大豆皮等蛋白质用盐酸水解， 用亚硝化法提取亚氨酸后，经树脂色谱分离后进行精制、结晶而成，由于其均是通过动物提 取的方式获得，因此存在潜在的TSE/BSE污染，即传染性海绵脑病和牛脑海绵状病，这样在 后续合成制备药物时，其药物的安全性也有一定的风险，甚至会危害人类的健康，严重的话 会致人死亡。
[0003] 有鉴于此，目前已有很多针对L-羟基脯氨酸制备的研究，如中国专利CN104894152 通过基因工程手段，利用大肠杆菌，通过将经密码子及mRNA二级结构优化后的脯氨酸-4-顺 式-4-羟化酶基因连接在含有合适启动子的载体上，在宿主细胞中过量表达该羟化酶，从而 将游离的L-脯氨酸转化为顺式-4-羟基-L-脯氨酸的方法。该方法确实避免了从动物源原料 中提出L-羟基脯氨酸的带病毒风险，但是，由于其要构建新的生物菌株，以及需要对菌株进 行筛选，因此，生产成本较高，生产效率较慢。
【发明内容】
[0004] 针对现有技术中的缺陷，本发明的目的是提供一种L-羟基脯氨酸的制备方法。
[0005] 本发明是通过以下技术方案实现的：
[0006] 本发明提供一种L-羟基脯氨酸的制备方法，其包括如下步骤：
[0007] S1:将谷氨酸加入反应罐中，油浴加热至220~290°C，搅拌脱水，在130~180°C保 温条件下反应40~70分钟，放入水中冷却，过滤得到焦谷氨酸粗品，将所述焦谷氨酸粗品加 水于40~70°C下饱和，冷却至30~40°C使其结晶，分离出晶体用洗涤剂洗涤，烘干得到焦谷 氨酸精品；
[0008] S2:在烧瓶中加入无水乙醇，用冰盐浴降温至-5°C以下，加入催化剂和步骤S1中得 到的焦谷氨酸，搅拌缓慢升温于20~45°C反应24~48小时；用中和碱调PH至7~8，过滤收 集滤液，滤渣用洗涤剂洗涤，将洗涤液与滤液合并后浓缩得到粗产物，在将所述粗产物于 130~150°C/1~2mmHg条件下蒸馏纯化，得焦谷氨酸酯；
[0009] S3:将步骤S2中得到的焦谷氨酸酯溶于溶剂中，用冰盐浴降温到0~10°C，搅拌下 缓慢加入还原剂，其配比为焦谷氨酸酯：溶剂:还原剂=lmol :100ml: (2~3)mol，在此温度 下搅拌反应6~12小时，反应完毕后加入水，并用中和酸调PH至6~6.5,浓缩得到白色片状 结晶，然后再加入溶剂，溶剂该结晶，过滤溶液，将滤液浓缩，得淡黄色油状物;再加入溶剂 丙酮，溶解该油状物，将溶液过滤，收集滤液浓缩，冷却后析出白色结晶，滤出结晶并用冷丙 酮洗涤该结晶，最后干燥，得到焦谷氨酸醇；
[0010] 步骤S1~S3的合成路线如下：
[0011]
[0012] S4:将步骤S3中得到的焦谷氨酸醇与苯甲醛混合后，在酸性催化剂的催化下，于70 ~120°C进行缩合脱水反应，得到化合物（3R，7aS)-3-苯基四氢吡咯并[1，2]恶唑-5(3H)_ 酮；
[0013] 35:将步骤34中得到的（31?，7&3)-3-苯基四氢吡咯并[1，2]恶唑-5(3!〇-酮经过|3- 羰基氧化反应、羰基还原反应、催化加氢反应以及羟基氧化反应，得到L-羟基脯氨酸；
[0014] 步骤S4~S5的合成路线如下：
[0015]
[0016]
123456 其中，所述β-羰基氧化反应的温度为-40~-50°c， 2 作为优选方案，步骤S2中所述的催化剂选自硫酸、二氯亚砜、盐酸中的一种。 3 作为优选方案，步骤S3中所述的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂中的一种。 4 作为优选方案，步骤S4中所述的酸性催化剂选自对甲苯磺酸、三氯化硼乙醚、磺基 水杨酸中的一种。 5 作为优选方案，步骤S4中所述的缩合脱水反应的温度为100°C。 6 作为优选方案，所述焦谷氨酸醇、苯甲醛以及酸性催化剂的质量比为1:(0.15~ 1.3):(0.165~0.2)。
[0023] 作为优选方案，所述焦谷氨酸醇、苯甲醛以及酸性催化剂的质量比为1:0.8:0.18。
[0024] 作为优选方案，步骤S5中所述的β-羰基氧化反应所用的去氢剂选自氢化钾、氢化 钠、六甲基娃基氨基锂中的一种。
[0025] 作为优选方案，所述去氢剂为氢化钾。
[0026] 作为优选方案，步骤S5中所述的β-羰基氧化反应中的氧化剂选自次氯酸钠、双氧 水、亚氯酸钠、2,2,6,6_四甲基哌啶。
[0027] 作为优选方案，步骤S5中所述的羰基还原反应中所用的还原剂选自四氢铝锂或硼 氢化钠。
[0028] 作为优选方案，步骤S5中所述的催化加氢反应中的压力控制为1~1.5MPa，催化剂 为钯炭。
[0029] 与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
[0030] 1、摒弃了传统采用动物供体提取的方式会存在安全隐患的问题，解决了采用生物 原料对药物生产的限制的问题，在缺少生物原料的情况下也能合成得到目标产物，丰富了 L-羟基脯氨酸的合成方法，增加了L-羟基脯氨酸的附加值，能够进一步扩展L-羟基脯氨酸 的应用范围；
[0031] 2、制备出的L-羟基脯氨酸产率和纯度均较高，间接提高了阿扎那韦的合成纯度；
[0032] 3、可以在制备时选择较为常见的原料，因此生产成本较低。
【附图说明】
[0033]通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、 目的和优点将会变得更明显：
[0034]图1为本发明制备的L-羟基脯氨酸的H-NMR图谱。
【具体实施方式】
[0035]下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术 人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术 人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明 的保护范围。
[0036] 实施例1
[0037] 本实施例涉及一种L-羟基脯氨酸的制备方法，具体包括如下步骤：
[0038] 在200L的电加热不锈钢反应罐中加入谷氨酸60kg，于220~290°C进行油浴脱水反 应，于140°C下保温反应55min后，放入10L水中；
[0039]搅拌冷却，离心得焦谷氨酸粗品，将该焦谷氨酸粗品在65 °C下加水至饱和，离心过 滤，冷却至35°C进行结晶，将晶体离心分离并洗涤、烘干得到焦谷氨酸精品28kg，收率54% (以谷氨酸投料理论收率计），熔点为159~161°C，[a]2Q = -ll .6(C = 2，H20);
[0040] 按照焦谷氨酸、无水乙醇、二氯亚砜的投料比为lmol :100ml :(0.06~1.2)mol进行 配比，在干燥的三口烧瓶中加入无水乙醇10L，用冰盐水降温至-5°C以下，滴加二氯亚砜 300ml，加入焦谷氨酸1000g，搅拌缓慢升温至35~40 °C下，反应24~36h，用氢氧化钾的乙醇 溶液调节PH至7~8,过滤并用无水乙醇洗涤，洗涤液与滤液合并，浓缩得到1357g粗焦谷氨 酸乙酯，经155°C/2mmHg下的蒸馏纯化后，得到焦谷酸乙酯精品1108g，收率为90%(以焦谷 氨酸理论值计），纯度不低于99.0%(HPLC)，[a]2Q = 4(C=10，H20);
[0041] 按照焦谷氨酸乙酯、无水甲醇、硼氢化钠的投料比为lmol :100ml :(2~3)mol进行 配比，将32g焦谷氨酸乙酯溶于300ml无水甲醇中，用冰盐水浴降温到0~5°C，搅拌下缓慢加 入15g硼氢化钠，加完后在此温度下搅拌反应并以TLC监测反应进程，反应完毕后缓慢加入 lml水，用盐酸中和至PH为6~6.5,减压浓缩得白色片状结晶，加入300ml无水乙醇，搅拌溶 解过滤，将滤液减压浓缩，得22g黄色油状物，加入100ml丙酮，溶解存放过夜，过滤浓缩至 干，稍冷后得白色结晶，过滤并用冷丙酮洗涤得到白色结晶，于低温真空干燥，得到产品焦 谷氨酸醇18g，收率78% (以焦谷氨酸乙酯投料计），纯度不低于98.0% (HPLC)，[a]2Q = 29(C = 2，Et0H);
[0042] 将焦谷氨酸醇100g，对甲苯磺酸一水合物16.5g，苯甲醛130g，甲苯350g依次加入 2L反应瓶中，加热至70~120°C回流4~6h，减压蒸馏浓缩蒸发掉溶剂甲苯得到油状物，经柱 层析纯化得到40 · 5g TSSA0200-A，HPLC: 95 %，收率23 % ;
[0043] 取TSSA0200-A 30g，加入900ml四氢呋喃，加入90g MoOPH于2L反应瓶中，氮气保护 下降温至-40~-50 °C，滴加 LiHMDS 240g，反应6~10h，猝灭反应，柱层析得到9.7g TSSA0200-B，HPLC: 94 · 2 %，收率：30 % ;
[0044] 将TSSA0200-B 5g加入100ml三口瓶中，氮气保护下加入50ml四氢呋喃，降温至-15 ~-20°C，加入0.8g四氢铝锂，升温至室温反应6~8h，猝灭反应，柱层析得到1 .5g 丁55厶0200-(：，册1^：:97%，收率：31.7%;
[0045] 将TSSA0200-C 1.5g用30ml乙醇溶解，加入高压釜中，加入0.015g钯炭，通入氢气 至1]\〇^，反应311，过滤除去钯炭，得到0.828了3340200-〇，收率:96.5%;
[0046] 将 TEMPO 0.082g 配制成 20wt% 的溶液，TSSA0200-D 0.82g 配制成 10wt% 的溶液， 经栗栗入硅胶柱中反应5~10min，得到TSSA0200-D的溶液，经浓缩结晶得到0.6g L-羟基脯 氨酸，收率65.4%，确认图谱如图1所示，其中，该硅胶柱的长度控制在30cm，直径控制在 60cm〇
[0047] 实施例2
[0048] 本实施例涉及一种L-羟基脯氨酸的制备方法，具体包括如下步骤：
[0049] 在200L的电加热不锈钢反应罐中加入谷氨酸80kg，于250~270°C进行油浴脱水反 应，于160°C下保温反应50min后，放入10L水中；
[0050]搅拌冷却，离心得焦谷氨酸粗品，将该焦谷氨酸粗品在50°C下加水至饱和，离心过 滤，冷却至3 0 °C进行结晶，将晶体离心分离并洗涤、烘干得到焦谷氨酸精品3 7 k g，收率 53.8%(以谷氨酸投料理论收率计），熔点为158.5~161°(：，[&]2() = -11.5(0 = 2，!120);
[00511 按照焦谷氨酸、无水乙醇、浓硫酸的投料比为lmol: 100ml: (0.06~1.2)mol进行配 比，在干燥的三口烧瓶中加入无水乙醇10L，用冰盐水降温至-5°C以下，滴加浓硫酸250ml， 加入焦谷氨酸l000g，搅拌缓慢升温至35~45°C下，反应36~48h，用氢氧化钾的乙醇溶液调 节PH至7~8,过滤并用无水乙醇洗涤，洗涤液与滤液合并，浓缩得到1258g粗焦谷氨酸乙酯， 经150°C/2mmHg下的蒸馏纯化后，得到焦谷酸乙酯精品985g，收率为88% (以焦谷氨酸理论 值计），纯度不低于 99.0%(HPLC)，[a]2° = 9.8(C = 2，Et0H);
[0052]按照焦谷氨酸乙酯、异丙醇、硼氢化钠的投料比为lmol :100ml :(2~3)mol进行配 比，将315g焦谷氨酸乙酯溶于3000ml异丙醇中，用冰盐水浴降温到0~5°C，搅拌下缓慢加入 160g硼氢化钠，加完后在此温度下搅拌反应并以TLC监测反应进程，反应完毕后缓慢加入 l〇ml水，用盐酸中和至PH为6~6.5,减压浓缩得白色片状结晶，加入3000ml无水乙醇，搅拌 溶解过滤，将滤液减压浓缩，得220g黄色油状物，加入1000ml丙酮，溶解存放过夜，过滤浓缩 至干，稍冷后得白色结晶，过滤并用冷丙酮洗涤得到白色结晶，于低温真空干燥，得到产品 焦谷氨酸醇175g，收率76% (以焦谷氨酸乙酯投料计），纯度不低于98.0%(HPLC)，[a]2Q = 30 (C = 2，EtOH);
[0053] 将焦谷氨酸醇100g，对三氟化硼乙醚20g，苯甲醛15g，甲苯450g依次加入2L反应瓶 中，加热至120°C回流4~6h，减压蒸馏浓缩蒸发掉溶剂甲苯得到油状物，经柱层析纯化得到 37 · 6g TSSA0200-A，HPLC: 94 · 2 %，收率30 % ;
[0054] 取TSSA0200-A 30g，加入900ml四氢呋喃，加入120g MoOPH于2L反应瓶中，氮气保 护下降温至-50°C，滴加氰化钾300g，反应6~10h，猝灭反应，柱层析得到9.7g TSSA0200-B， HPLC:94.2%，收率：30% ;
[0055] 将TSSA0200-B 5g加入100ml三口瓶中，氮气保护下加入50ml四氢呋喃，降温至-15 。(：，加入1.2g四氢铝锂，升温至室温反应6~8h，猝灭反应，柱层析得到1.5g TSSA0200-C， HPLC:97%，收率：31.7% ;
[0056] 将TSSA0200-C 1.5g用30ml乙醇溶解，加入高压釜中，加入0.075g钯炭，通入氢气 至1.2MPa，反应3h，过滤除去钯炭，得到0.82g TSSA0200-D，收率:96.5 % ;
[0057] 将TEMPO O.lg配制成20wt%的溶液，TSSA0200-D 0.82g配制成10wt%的溶液，经 栗栗入硅胶柱中反应l〇min，得到TSSA0200-D的溶液，经浓缩结晶得到0.6g L-羟基脯氨酸， 收率65 · 4%，确认图谱如图1所示，其中，该硅胶柱的长度控制在40cm，直径控制在55cm〇
[0058] 实施例3
[0059] 本实施例涉及一种L-羟基脯氨酸的制备方法，具体包括如下步骤：
[0060] 在200L的电加热不锈钢反应罐中加入谷氨酸60kg，于220~250°C进行油浴脱水反 应，于140°C下保温反应55min后，放入10L水中；
[0061 ]搅拌冷却，离心得焦谷氨酸粗品，将该焦谷氨酸粗品在65 °C下加水至饱和，离心过 滤，冷却至35°C进行结晶，将晶体离心分离并洗涤、烘干得到焦谷氨酸精品28kg，收率54% (以谷氨酸投料理论收率计），熔点为158.5~161°C，[a]2() = -11.5(C = 2，H20);
[0062] 按照焦谷氨酸、无水乙醇、盐酸的投料比为lmol :100ml :(0.06~1.2)mol进行配 比，在干燥的三口烧瓶中加入无水乙醇1L，用冰盐水降温至-5 °C以下，滴加盐酸150g，加入 焦谷氨酸l〇〇〇g，搅拌缓慢升温至35~45°C下，反应36~48h，用氢氧化钾的乙醇溶液调节PH 至7~8,过滤并用无水乙醇洗涤，洗涤液与滤液合并，浓缩得到1100g粗焦谷氨酸乙酯，经 135°C/2mmHg下的蒸馏纯化后，得到焦谷酸乙酯精品1108g，收率为90% (以焦谷氨酸理论值 计），纯度不低于 99.0%(HPLC)，[a]2Q = 3.5(C=10，H20);
[0063] 按照焦谷氨酸甲酯、无水甲醇、硼氢化钠的投料比为lmol :100ml: (2~3)mol进行 配比，将290g焦谷氨酸甲酯溶于3000ml四氢呋喃中，用冰盐水浴降温到0~5°C，搅拌下缓慢 加入165g硼氢化钠，加完后在此温度下搅拌反应并以TLC监测反应进程，反应完毕后缓慢加 入10ml水，用盐酸中和至PH为6~6.5,减压浓缩得白色片状结晶，加入3000ml无水乙醇，搅 拌溶解过滤，将滤液减压浓缩，得230g黄色油状物，加入1000ml丙酮，溶解存放过夜，过滤浓 缩至干，稍冷后得白色结晶，过滤并用冷丙酮洗涤得到白色结晶，于低温真空干燥，得到产 品焦谷氨酸醇180g，收率78% (以焦谷氨酸乙酯投料计），纯度不低于98.0%(HPLC)，[a]2Q = 31(C = 2，EtOH);
[0064] 将焦谷氨酸醇100g，对甲苯磺酸一水合物18g，苯甲醛80g，甲苯400g依次加入2L反 应瓶中，加热至70°C回流4~6h，减压蒸馏浓缩蒸发掉溶剂甲苯得到油状物，经柱层析纯化 得到39.5g TSSA0200-A，HPLC:95%，收率22.4% ;
[0065] 取TSSA0200-A 30g，加入900ml四氢呋喃，加入90g MoOPH于2L反应瓶中，氮气保护 下降温至-40°C，滴加 LiHMDS 240g，反应6~10h，猝灭反应，柱层析得到9.7g TSSA0200-B， HPLC:94.2%，收率：30% ;
[0066] 将TSSA0200-B 5g加入100ml三口瓶中，氮气保护下加入50ml四氢呋喃，降温至-15 ~-20°C，加入0.8g四氢铝锂，升温至室温反应6~8h，猝灭反应，柱层析得到1 .5g 丁55厶0200-(：，册1^：:97%，收率：31.7%;
[0067] 将TSSA0200-C 1.5g用30ml乙醇溶解，加入高压釜中，加入0.07g钯炭，通入氢气至 IMPa，反应3h，过滤除去钯炭，得到0.82g TSSA0200-D，收率:96.5% ;
[0068] 将次氯酸钠与TEMPO的混合物0.082g配制成20wt %的溶液，TSSA0200-D0.82g配制 成10wt %的溶液，经栗栗入硅胶柱中反应5~10min，得到TSSA0200-D的溶液，经浓缩结晶得 到0.63g L-羟基脯氨酸，收率68.7%，确认图谱如图1所示，其中，该硅胶柱的长度控制在 50cm，直径控制在50cm。
[0069] 实施例4
[0070] 本实施例涉及一种L-羟基脯氨酸的制备方法，具体包括如下步骤：
[0071] 在200L的电加热不锈钢反应罐中加入谷氨酸80kg，于220~290°C进行油浴脱水 反应，于160°C下保温反应50min后，放入10L水中；
[0072]搅拌冷却，离心得焦谷氨酸粗品，将该焦谷氨酸粗品在50°C下加水至饱和，离心过 滤，冷却至35°C进行结晶，将晶体离心分离并洗涤、烘干得到焦谷氨酸精品38kg，收率55 % (以谷氨酸投料理论收率计），熔点为159.5~161°C，[a]2Q = -11.6(C = 2，H20);
[0073] 按照焦谷氨酸、无水甲醇、ToSOH的投料比为lmol: 100ml: (0.06~1 · 2)mol进行配 比，在干燥的三口烧瓶中加入无水甲醇1L，用冰盐水降温至-5 °C以下，滴加 ToSOH 860g，加 入焦谷氨酸l〇〇〇g，搅拌缓慢升温至35~45°C下，反应36~48h，用碳酸钾溶液调节PH至7~ 8，过滤后浓缩，经蒸发（135°(：/2111111取)得到9958粗焦谷氨酸乙酯，收率为87.9%(以焦谷氨 酸理论值计），纯度不低于 99.0%(HPLC)，[a]2Q = 4(C = 2，Et0H);
[0074] 按照焦谷氨酸甲酯、无水乙醇、硼氢化钠的投料比为lmol :100ml: (2~3)mol进行 配比，将290g焦谷氨酸乙酯溶于3000ml无水乙醇中，用冰盐水浴降温到0~5°C，搅拌下缓慢 加入165g硼氢化钠，加完后在此温度下搅拌反应并以TLC监测反应进程，反应完毕后缓慢加 入10ml水，用盐酸中和至PH为6~6.5,减压浓缩得白色片状结晶，加入3000ml无水乙醇，搅 拌溶解过滤，将滤液减压浓缩，得232g黄色油状物，加入1000ml丙酮，溶解存放过夜，过滤浓 缩至干，稍冷后得白色结晶，过滤并用冷丙酮洗涤得到白色结晶，于低温真空干燥，得到产 品焦谷氨酸醇179g，收率78% (以焦谷氨酸乙酯投料计），纯度不低于98.0%(HPLC)，[a]2Q = 31(C = 2，Et0H);
[0075] 将焦谷氨酸醇100g，对甲苯磺酸一水合物16.5g，苯甲醛130g，甲苯350g依次加入 2L反应瓶中，加热至70~120°C回流4~6h，减压蒸馏浓缩蒸发掉溶剂甲苯得到油状物，经柱 层析纯化得到40 · 5g TSSA0200-A，HPLC: 95 %，收率23 % ;
[0076] 取TSSA0200-A 30g，加入900ml四氢呋喃，加入90g MoOPH于2L反应瓶中，氮气保护 下降温至-40~-50 °C，滴加 LiHMDS 240g，反应6~10h，猝灭反应，柱层析得到9.7g TSSA0200-B，HPLC: 94 · 2 %，收率：30 % ;
[0077] 将TSSA0200-B 5g加入100ml三口瓶中，氮气保护下加入50ml四氢呋喃，降温至-15 ~-20°C，加入0.8g四氢铝锂，升温至室温反应6~8h，猝灭反应，柱层析得到1 .5g 丁55厶0200-(：，册1^：:97%，收率：31.7%;
[0078] 将TSSA0200-C 1.5g用30ml乙醇溶解，加入高压釜中，加入0.015g钯炭，通入氢气 至1]\〇^，反应311，过滤除去钯炭，得到0.828了3340200-〇，收率:96.5%;
[0079] 将 TEMPO 0.082g 配制成 20wt% 的溶液，TSSA0200-D 0.82g 配制成 10wt% 的溶液， 经栗栗入硅胶柱中反应5~10min，得到TSSA0200-D的溶液，经浓缩结晶得到0.6g L-羟基脯 氨酸，收率65.4%，确认图谱如图1所示，其中，该硅胶柱的长度控制在30cm，直径控制在 60cm〇
[0080] 以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述 特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影 响本发明的实质内容。
【主权项】
1. 一种L-羟基脯氨酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： S1:将谷氨酸加入反应罐中，油浴加热至220~290°C，搅拌脱水，在130~180°C保温条 件下反应40~70分钟，放入水中冷却，过滤得到焦谷氨酸粗品，将所述焦谷氨酸粗品加水于 40~70 °C下饱和，冷却至30~40°C使其结晶，分离出晶体用洗涤剂洗涤，烘干得到焦谷氨酸 精品； S2:在烧瓶中加入无水乙醇，用冰盐浴降温至-5°C以下，加入催化剂和步骤S1中得到的 焦谷氨酸，搅拌缓慢升温于20~45°C反应24~48小时；用中和碱调PH至7~8,过滤收集滤 液，滤渣用洗涤剂洗涤，将洗涤液与滤液合并后浓缩得到粗产物，在将所述粗产物于130~ 150°C/1~2mmHg条件下蒸馏纯化，得焦谷氨酸酯； S3:将步骤S2中得到的焦谷氨酸酯溶于溶剂中，用冰盐浴降温到0~10°C，搅拌下缓慢 加入还原剂，其配比为焦谷氨酸酯：溶剂:还原剂=lmol: 100ml: (2~3)mol，在此温度下搅 拌反应6~12小时，反应完毕后加入水，并用中和酸调PH至6~6.5,浓缩得到白色片状结晶， 然后再加入溶剂，溶剂该结晶，过滤溶液，将滤液浓缩，得淡黄色油状物;再加入溶剂丙酮， 溶解该油状物，将溶液过滤，收集滤液浓缩，冷却后析出白色结晶，滤出结晶并用冷丙酮洗 涤该结晶，最后干燥，得到焦谷氨酸醇； S4:将步骤S3中得到的焦谷氨酸醇与苯甲醛混合后，在酸性催化剂的催化下，于70~ 120 °C进行缩合脱水反应，得到化合物(3R，7aS)-3-苯基四氢吡咯并[1，2 ]恶唑-5 (3H)-酮； S5:将步骤S4中得到的（3R，7aS)-3-苯基四氢吡咯并[1，2]恶唑-5(3H)_酮经过β-羰基 氧化反应、羰基还原反应、催化加氢反应以及羟基氧化反应，得到L-羟基脯氨酸， 其中，所述羰基氧化反应的温度为-40~-50Γ。2. 如权利要求1所述的L-羟基脯氨酸的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述的催化剂 选自硫酸、二氯亚砜、盐酸中的一种。3. 如权利要求1所述的L-羟基脯氨酸的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述的还原剂 选自硼氢化钠、硼氢化锂中的一种。4. 如权利要求1所述的L-羟基脯氨酸的制备方法，其特征在于，步骤S4中所述的酸性催 化剂选自对甲苯磺酸、三氯化硼乙醚、磺基水杨酸中的一种。5. 如权利要求1所述的L-羟基脯氨酸的制备方法，其特征在于，步骤S4中所述的缩合脱 水反应的温度为l〇〇°C。6. 如权利要求1所述的L-羟基脯氨酸的制备方法，其特征在于，步骤S4中，所述焦谷氨 酸醇、苯甲醛以及酸性催化剂的质量比为1:(0.15~1.3):(0.165~0.2)。7. 如权利要求6所述的L-羟基脯氨酸的制备方法，其特征在于，所述焦谷氨酸醇、苯甲 醛以及酸性催化剂的质量比为1:0.8:0.18。8. 如权利要求1所述的L-羟基脯氨酸的制备方法，其特征在于，步骤S5中所述的β-羰基 氧化反应所用的去氢剂选自氢化钾、氢化钠、六甲基硅基氨基锂中的一种。9. 如权利要求8所述的L-羟基脯氨酸的制备方法，其特征在于，所述去氢剂为氢化钾。10. 如权利要求1所述的L-羟基脯氨酸的制备方法，其特征在于，步骤S5中所述的羰基 还原反应中所用的还原剂选自四氢铝锂或硼氢化钠。
【文档编号】C07D207/16GK105837486SQ201610133099
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年3月10日
【发明人】王林
【申请人】南通普悦生物医药有限公司